Таким образом, рецепторы, сопряженные с ионным каналом, действуют согласно агонистическому спектру, а описанные лекарственные средства могут привести к конформационным изменениям в этих рецепторах для перехода в любое состояние от полного агониста, к частичному агонисту, тихому антагонисту, и обратному агонисту (Рисунок 3-4). При рассмотрении трансдукционного сигнала вдоль этого спектра, легко понять почему агенты в каждой точке агонистического спектра сильно отличаются друг от друга, и почему их клинические действия настолько различны.
Различные состояния лиганд-ионных каналов
Еще большее количество состояний лиганд-ионных каналов, чем те, которые определены агоностическим спектром, показаны на Рисунках от 3-4 до 3-13. До сих пор обсуждались состояния, которые происходят преимущественно при резком введении агентов, которые работают через агонистический спектр. Они варьируются от максимального открытия ионного канала, вызванного полным агонистом до максимального закрытия ионного канала, вызванного обратным агонистом. Такие изменения в конформации вызванные острым действием агентов по всему спектру со временем меняются, поскольку эти рецепторы могут адаптироваться, особенно когда есть хроническое или чрезмерное воздействие таких агентов.
Мы уже обсуждали состояние покоя, открытое состояние и закрытое состояние, показанные на Рисунке 3-14. Наиболее известными адаптивными состояниями являются инактивация и десенсибилизация, также показанные на Рисунке 3-14. Мы также кратко обсудили инактивацию как состояние, которое может быть вызвано обратным агонистом, начиная с быстрого изменения конформации ионного канала, которое сначала закрывает его, но со временем стабилизирует канал в неактивной конформации, которая может относительно быстро отменятся антагонистом, который затем восстанавливает состояние покоя ионного канала (Рисунки от 3-11 до 3-13). Десенсибилизация - еще одно состояние лиганд-ионного канала, показанное на Рисунке 3-14. Ионно-канально-сопряженная рецепторная десенсибилизация может быть вызвана длительным воздействием агонистов и может представлять средство защиты рецепторов от чрезмерной стимуляции. Агонист, действующий на лиганд-ионный канал сначала индуцирует изменение конформации рецептора которое открывает канал, однако непрерывное наличие агониста на протяжении времени приводит к конформационному изменению, где рецептор по существу перестает отвечать на агонист, хотя агонист все еще присутствует. Этот рецептор считается десенсибилизированным (Рисунки 3-14 и 315). Это состояние десенсибилизации сначала может относительно быстро проходить после удаления агониста (Рисунок 3-15). Однако, если агонист действует дольше, на протяжении часов, то рецептор преобразуется из состояния простой десенсибилизации к одной из форм инактивации (Рисунок 3-15). Это состояние уже не проходит сразу после удаления агониста, а также длится на протяжении часов, чтобы вернуться в состояние покоя, где рецептор будет снова чувствителен к последующему воздействию агониста (Рисунок 3-15).
Состояние инактивации может быть наилучшим образом охарактеризовано для никотиновых холинергических рецепторов, лиганд-ионных каналов, которые обычно реагируют на эндогенный нейротрансмиттер ацетилхолин. Ацетилхолин быстро гидролизуется обилием фермента ацетилхолинэстеразы, поэтому он редко получает шанс десенсибилизировать и инактивировать никотиновые рецепторы. Однако лекарственный никотин не гидролизуется ацетилхолинэстеразой, он известен настолько глубокой стимуляцией никотиновых холинергических рецепторов, что впоследствии рецепторы не только быстро десенсибилизируются, но и устойчиво инактивируются, требуются часы в отсутствие агониста, чтобы вернуться в состояние покоя. Эти переходы между различными рецепторными состояниями, индуцированными агонистами, показаны на Рисунке 3-15. Десенсибилизация никотиновых рецепторов более подробно обсуждается в Главе 14.
Аллостерическая модуляция: PAM и NAM
Лиганд-ионные каналы регулируются не только нейротрансмиттерами, которые связываются с ними. То есть, существуют другие молекулы, которые не являются нейротрансмиттерами, но могут связываться с комплексом рецептор/ионный канал на разных участках, откуда связываются нейротрансмиттеры. Эти участки называются
Существуют две формы аллостерических модуляторов - те которые усиливают действия нейротрансмиттера, и таким образом именуются позитивными аллостерическими модуляторами (РАМ), и те которые эти действия блокируют, и таким образом называются отрицательными аллостерическими модуляторами (NAM).
