Основы психофармакологии полностью

В частности, когда PAM или NAM привязываются к своим аллостерическим участкам, в то время как нейротрансмиттер не связан со своим участком, PAM и NAM не делают ничего. Однако, когда РАМ связывается со своим аллостерическим сайтом, в то время как нейротрансмиттер сидит на своем сайте, PAM вызывает конформационные изменения в лиганд-ионном канале, которые открывает канал еще шире и чаще, чем это происходит с полным агонистом (Рисунок 3-16). Поэтому РАМ называются “положительными”. Хорошие примеры РАМ представляют собой бензодиазепины. Эти лиганды усиливают действие GABA на GABA_a разновидности лиганд-ионных хлоридных каналов. Связь GABA с сайтами GABA_a увеличивает поток ионов хлора путем открытия ионного канала, и бензодиазепины, действующие как агонисты бензодиазепиновых рецепторов другом участке рецепторного комплекса GABA_a вызывают усиление эффекта GABA через увеличение потока ионов хлора путем увелечения диаметра и частоты открытия ионного канала. Клинически это проявляется как анксиолитическое, гипнотическое, противосудорожное, амнестическое и расслабляющее мышцы действие. В этом примере бензодиазепины выступают в качестве полных агонистов на участке PAM.

С другой стороны, когда NAM связывается со своим аллостерическим участком, в то время как нейротрансмиттер находится на своем участке связывания агониста, NAM вызывает конформационные изменения в лиганд-ионном канале, который блокирует или уменьшает действия, обычно происходящие, когда нейротрансмиттер действует сам по себе (Рисунок 3-17). Поэтому NAM называется “отрицательным”. Один пример NAM являет собой обратный агонист бензодиазепина. Несмотря на то, что сейчас они только экспериментальные, противоположные действия бензодиазепиновых полных агонистов, которые они производят, приводят к уменьшению проводимости хлора через ионный канал, следовательно они вызывают панические атаки, судороги и некоторое улучшение памяти - противоположные клинические эффекты полного агониста бензодиазепина. Таким образом, один и тот же аллостерический сайт может производить действие NAM, либо PAM, в зависимости от того, является ли лиганд полным агонистом или обратным агонистом. NAM для NMDA рецепторов включают фенциклидин (PCP, также называемый “ангельская пыль”) и структурно связанный анестетик - кетамин. Эти агенты связываются с участком кальциевого канала, но могут и попасть в канал, блокируя его, когда он открыт. Когда PCP или кетамин связываются с их сайтом NAM, они предотвращают котрансмиссию глутамат/глицин.

Вольтажные ионные каналы как цели психофармакологического лекарственного действия

Структура и функция

Не все ионные каналы регулируются нейромедиаторными лигандами. На самом деле, критические аспекты нервной проводимости, потенциалы действия и высвобождение нейротрансмиттера опосредованы другим классом ионных каналов известным как вольтажные; они так именуются, поскольку их открытие и закрытие регулируются ионным зарядом или вольтажным потенциалом, проходящим через мембрану, в которой они находятся. Электрический импульс в нейроне, также известный как потенциал действия, инициируется суммированием различных нейрохимических и электрических явлений нейротрансмиссии. Они подробно обсуждаются в Главе 1, которая охватывает химическую основу нейропередачи и трансдукцию сигнала.

Ионные компоненты потенциала действия показаны на Рисунке 3-18. Первая фаза - это “нисходящий” вход натрия в натрий-дефицитную, отрицательно заряженную внутреннюю среду нейрона (Рисунок 3-18А). Это становится возможным, когда натриевые каналы открывают ворота и пропускают натрий. Через несколько миллисекунд кальциевые каналы получают то же намерение, их вольтажные ионные каналы открываются изменением вольтажного потенциала, вызванного входом натрия внутрь (Рисунок 3-18В). В заключение, после того, как потенциал действия исчезнет, во время восстановления базовой внутренней электрической среды нейрона, калий возвращается в клетку через калиевые каналы, в то время как натрий снова выкачивается наружу (Рисунок 3-18C). Теперь уже известно или предполагается, что некоторые психотропные препараты работают на вольтажных натриевых каналах (VSSC [voltage sensitive sodium channels]) и вольтажных кальциевых каналах (VSCC [voltage sensitive calcium channels]). Эти классы ионных каналов будут обсуждаться здесь. Калиевые каналы, как известно, менее подвергаются воздействию психотропных препаратов, и поэтому на них не будет заостряться внимание.

VSSC (вольтажные натриевые каналы)