Основы психофармакологии полностью

Другие фармакологические свойства традиционных антипсихотических препаратов Остальные фармакологические действия, связанные с традиционными нейролептиками включают в себя блокаду Щ-гистаминовых рецепторов (Рисунок 5-9), которая приводит к увеличению веса и сонливости, а также блокаду а₁-адренергических рецепторов, это опосредует сердечно-сосудистые побочные эффекты, такие как ортостатическая гипотензия и вялость. Обычные антипсихотические агенты различаются за своей способностью блокировать различные рецепторы, представленные на Рисунке 5-9. Например, популярный традиционный антипсихотик галоперидол обладает относительно небольшой антихолинергической и антигистаминной связывающей активностью, тогда как классический нейролептик хлорпромазин представляет собой сильный антихолинергический и антигистаминный агент. Из-за этого обычные нейролептики различаются за профилями побочных эффектов, даже если в целом они одинаковы по своим терапевтическим профилям. Поэтому, одни антипсихотики обладают более сильным седативным эффектом, а у других больше возможностей вызывать сердечно-сосудистые побочные эффекты, некоторые из них имеют повышенную способность индуцировать EPS.

Несколько старомодный способ субклассификации традиционных антипсихотиков - это “низкая активность” против “высокой активности” (Таблица 5-1). В общем, как следует из названия, агенты с низкой активностью требуют более высоких доз, однако, эти препараты имеют тенденцию обладать большим количеством дополнительных особенностей: а именно, выраженными антихолинергическими, антигистаминными и а_г антагонистическими свойствами, и, следовательно, более сильной седацией. Ряд традиционных антипсихотиков выписывается, как препараты длительного действия [депо-препараты] (Таблица 5-1).

Атипичные антипсихотики

Что делает нейролептик “атипичным”? С клинической точки зрения, “атипичные антипсихотики” частично опосредованы “атипичными” клиническими свойствами, которые отличают такие препараты от обычных нейролептиков. То есть, атипичные антипсихотики имеют клинический профиль эквивалентный положительным симптомам антипсихотического действия, но с реже встречающимися

экстрапирамидальными симптомами и меньшей гиперпролактинемей по сравнению с обычными нейролептиками. Таким образом, они “атипичные” по сравнению с классическими, обычными антипсихотиками первого поколения. Поскольку почти все агенты с атипичным профилем появились после введения клозапина, иногда их также называют вторым поколением нейролептиков.

С фармакологической точки зрения атипичные антипсихотики относятся к классу серотонин-дофаминовых антагонистов, с одновременным антагонизмом

серотониновых рецепторов 5HT_2A, который сопутствует D2-антагонизму (Рисунок 5-12). Фармакологические действия в дополнение к антагонизму 5HT_2A, также включают свойства парциального агониста 5HT_1A- и D₂-рецепторов. Оккупация 5HT_2A может также опосредовать атипичный клинический профиль с низкой вероятностью EPS и менее выраженной гиперпролактинемией, обладая при этом достаточно сильным антипсихотическим действием. Каждый из этих механизмов обсуждается здесь. Чтобы понять механизм действия атипичных антипсихотиков и то, как он отличается от обычных нейролептиков, необходимо иметь более подробное понимание медиатора серотонина и его рецепторов; таким образом, в этой главе будет подробно обсуждаться фармакология серотонина.

Синтез и прекращение действия серотонина

Серотонин также известен как 5-гидрокситриптамин, сокращенно 5HT. Синтез 5HT начинается с аминокислоты триптофана, которая переносится в мозг из плазмы в качестве предшественника 5HT (Рисунок 5-13). Два синтетических фермента преобразуют триптофан в серотонин: сперва, триптофангидроксилаза (TRY-OH)

превращает триптофан в 5-гидрокситриптофан, а затем декарбоксилаза ароматических аминокислот (AAADC) преобразует 5HTP в 5HT (Рисунок 5-13). После синтеза 5HT берется в синаптические везикулы везикулярным моноаминовым транспортером (VMAT2) и хранится там до тех пор, пока он не будет использован во время нейротрансмиссии.

Действие 5HT прекращается после ферментативного разрушения моноаминоксидазой (МАО) и превращения в неактивный метаболит (Рисунок 5-14). Серотониновые нейроны содержат фермент МАО-В, который имеет низкое сродство к 5HT, большая часть 5HT разрушается с помощью МАО-А снаружи нейрона, после высвобождения 5HT. 5-HT нейрон также имеет пресинаптический транспортный насос для серотонина именуемый серотониновым транспортером (SERT), он уникальный для 5HT и останавливает активность серотонина, выкачивая его из синапса и возвращая обратно в пресинаптическую нервную терминаль, где он повторно пакуется в синаптические везикулы для последующего использования в другой нейротрансмиссии (Рисунок 5-14).

5НТ₂А-рецепторы