Мощное антихолинергическое действие - только “пины” клозапин, кветиапин и оланзапин имеют высокое сродство с мускариновыми рецепторами, тогда как по существу, для других атипичных нейролептиков нет связывания с мускариновыми холинергическими рецепторами, включая азенапин (Рисунок 5-39А).
Сильный ai-адренергический антагонизм - все атипичные антипсихотические препараты обладают, по меньшей мере, способностью к связыванию с a1-адренергическими рецепторам, но особенно сильное сродство с a1 по отношению к D2 проявляют клозапин, кветиапин, илоперидон и рисперидон (Рисунок 5-40).
Учитывая это портфолио результатов, не удивительно, что в целом “пины” обладают более выраженной седацией, чем “доны” и, кроме того, присутствие антигистаминовых и антимускариновых связывающих свойств имеет причастность к тому, насколько быстро можно суживать дозировку [в оригинале - taper] и переключать эти агенты. Альфа-1 антагонистические свойства могут иметь теоретическое содействие снижению EPS за счет нового механизма. Эти пункты более подробно рассматриваются далее в этой главе.
Хотя все атипичные антипсихотики имеют предостережения относительно набора веса и риска ожирения, дислипидемии, диабета, повышения риска заболеваний сердечно -сосудистой системы и даже преждевременной смерти, здесь представлен актуальный спектр риска среди различных агентов.
Высокий метаболический риск - клозапин, оланзапин
Умеренный метаболический риск - рисперидон, палиперидон, кветиапин, илоперидон (только вес)
Низкий метаболический риск - зипразидон, арипипразол, луразидон, илоперидон (низкий для дислипидемии), азенапин, брекспипразол?, карипразин?
Фармакологические механизмы этих рисков, продвигающие пациента, принимающего атипичные антипсихотики вдоль “метаболического шоссе” (Рисунок 5-41) только начинают понимать. “Метаболическое шоссе” начинается с увеличения аппетита и набора веса, и прогрессирует до ожирения, резистентности к инсулину и дислипидемии с увеличением уровня триглицеридов натощак (Рисунок 5-41). В конечном счете, гиперинсулинемия достигает панкреатической ß-клеточной недостаточности, преддиабета, а затем и диабета. После установления диабета риск сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается еще больше, равно как и риск преждевременной смерти (Рисунок 5-41). Рецепторы, связанные с увеличением веса - Н1-гистаминовые и 5HT2C-серотониновые, и когда эти рецепторы блокируются, особенно одновременно, пациенты могут получить опыт набора веса. Поскольку увеличение веса может привести к ожирению, ожирение к диабету, а диабет к болезням сердца в процессе движения вдоль метаболического шоссе (Рисунок 5-41), сначала представляется вероятным, что набор веса может объяснить все другие кардиометаболические осложнения связанные с лечением атипичными антипсихотиками. Это лишь отчасти правда, в основном для тех агентов, которые имеют мощные антигистаминные свойства (Рисунок 5-39) и являются мощными антагонистами 5HT2C (Рисунок 5-29), в частности клозапин, оланзапин, кветиапин, а также антидепрессант миртазапин (см. Главу 7). Однако теперь выяснилось, что кардиометаболический риск определенных атипичных антипсихотиков не может объясняться просто увеличением аппетита и набором веса, пусть даже они и представляют собой первые шаги по скользкому склону к кардиометаболическим осложнениям. То есть, некоторые атипичные нейролептики могут поднять уровни триглицеридов натощак и вызвать увеличение резистентности к инсулину, которое не может быть объяснено увеличением веса. После дислипидемии и резистентности к инсулину, происходит перемещение пациента вдоль метаболического шоссе к диабету и сердечно-сосудистым заболеваниям (Рисунок 5-41). Хотя это происходит у многих пациентов с приростом веса вызванным другими причинами, это также бывает у некоторых пациентов, которые принимают атипичные антипсихотики и поэтому набирают значительный вес, словно существует острое рецепторно-опосредованное действие этих препаратов на инсулиновое регулирование.
