Однако исследователи бросили еще один дротик ближе к антагонистической части спектра, и он попал как арипипразол. Этот агент действительно является атипичным антипсихотиком с улучшенным балансом, он имеет способность исправлять положительные симптомы без активации отрицательных симптомов на более высоких антипсихотических дозах, при этом является доказанным антидепрессантом на более низких дозах. Арипипразол все еще есть обладает акатизией, и некоторые думают, что это из-за слишком близкого нахождения к концу антагонистического спектра. Таким образом, еще один дротик, под именем бифепрунокс, был нацелен на точку спектра между арипипразолом и OPC4392, с надеждой на улучшение свойств арипипразола и меньшей акатизией. Однако вышло так, что бифепрунокс обладает чрезмерным агонистическим воздействием: он вызывает тошноту и рвоту от дофаминовой
агонистической активности (и частичного агонизма 5HT iA), бифепрунокс хоть и обладает антипсихотическим действием отличным от плацебо, однако не таким надежным, как полный атипичный антагонист, поэтому Food and Drug Administration (FDA) не одобрило его использование.
Еще два агента с более выраженными антагонистическими действиями, чем арипипразол находятся на позднем этапе клинического тестирования, а именно второй “пип”, брекспипразол и “рип”, карипразин (Рисунок 5-35). Как представляется до сих пор, они имеют эффективность при шизофрении, также продолжаются клинические испытания подбора дозы для использования при мании и депрессии. Однако оба эти агента, предположительно, имеют значительные клинические различия не только по сравнению с арипипразолом, но и друг с другом. Точка вылета здесь заключается в том, что D2-частичный агонизм может сделать антипсихотик атипичным, и что тонкие изменения в степени внутренней эффективности на конце антагонистического спектра по шкале парциального агонизма, могут иметь глубокие клинические последствия.
Связи между сопрягающими антипсихотическими свойствами и клиническим действием Хотя свойства D2-антагониста/парциального агониста могут объяснить антипсихотическую эффективность относительно положительных симптомов, а также многие побочные эффекты нейролептиков; антагонизм 5HT2A, частичный агонизм 5HT1A и свойства мускаринового антагониста обуславливают способность уменьшать EPS или редуцировать повышение пролактина у различных антипсихотиков, существует много дополнительных фармакологических свойств этих препаратов. Фактически, атипичные антипсихотики как класс представляют, возможно, наиболее сложный пример связывания с рецепторами относительно любого класса препаратов в психофармакологии, и ни один из двух агентов не имеет идентичного портфолио этих дополнительных свойств (Рисунок 5-24). Связывающие свойства каждого индивидуального атипичного антипсихотика обсуждаются далее в этой главе. В этом разделе мы рассмотрим количество других рецепторных взаимодействий для атипичных антипсихотических препаратов в целом и покажем, где могут существовать потенциальные связи между фармакологией и клиническими действиями. Хотя многие из действий этих препаратов на различные рецепторы довольно хорошо известны, сопряжения между рецепторным связыванием и клинической активностью остаются гипотетическими. Некоторые из этих связей установлены лучше, чем другие.
Антидепрессивная активность при биполярной и униполярной депрессии Атипичные антипсихотики носят не совсем верное название, поскольку они также оказывают антидепрессивное действие как в монотерапии, так и в сочетании с другими антидепрессантами. Не столь вероятно, что механизмом этого является D2- или 5НТ2А-антагонизм, поскольку агенты, обладающие только этими свойствами, не являются эффективными антидепрессантами. При этом антипсихотики часто имеют данные свойства на дозировках ниже тех, на которых проявляется антипсихотическая активность. Антидепрессивная активность гипотетически заключается в действиях, которые являются таковыми у проверенных антидепрессантов, хотя не каждый атипичный антипсихотик обладающий потенциальным антидепрессивным механизмом является доказанным антидепрессантом в клинических испытаниях. Гипотетическая антидепрессивная активность одного или нескольких атипичных антипсихотиков показана на Рисунке 5-36, и каждое из этих фармакологических действий обсуждается более подробно в Главе 7. Уже были упомянуты многочисленные рецепторно-связывающие свойства, сопряженные с различными серотониновыми рецепторами, в том числе парциальный агонизм 5HT1a и антагонизм 5HT1B/d, 5HT2C, 5HT3 и 5HT7. Дополнительные механизмы, связанные с действиями антидепрессантов, которые разделяют различные атипичные антипсихотики:
Ингибирование обратного захвата серотонина и/или норадреналина - только кветиапин обладает большим потенциалом связывания с этими участками по сравнению с D2, а зипразидон и зотепин в этом плане не существенны.
