Альфа-2 (а2) антагонизм - проверенный антидепрессант миртазапин наиболее известен своим а2-антагонизмом, но несколько атипичных антипсихотиков также имеют это действие с разными степенями потенции. По существу, все “пины” (более высокая активность, особенно для кветиапина и клозапина: Рисунок 5-37A) и “доны” (более высокая активность для рисперидона: Рисунок 5-37B), а также арипипразола (Рисунок 537С).
Все антипсихотики эффективны при психотической мании, но атипичные антипсихотики, имеют более весомую доказательную базу по использованию при непсихотической мании. Это приводит к основной гипотезе о том, что механизмом этого является антагонизм D2/парциальный агонизм в сочетании с антагонизмом 5HT2A. (Рисунок 5-36). Однако достоверно известно, что арипипразол с доказанной антиманиакальной активностью и карипразин, имеющий предварительное доказательство эффективности - агенты с D2- и с 5НТ1А-парциальным агонизмом более сильным, чем 5НТ2А-антагонизм, поэтому 5НТ1А-агонисты/частичные агонисты могут также способствовать антиманиакальному эффекту (Рисунок 5-36).
Отчасти спорное применение атипичных нейролептиков заключается в их использовании для лечения тревожных расстройств. Некоторые исследования доказывают эффективность различных атипичных антипсихотиков при генерализованном тревожном расстройстве и с целью аугментации агентов при других типах тревожных расстройств. Однако, возможно, более спорным является их использование при посттравматическом стрессовом расстройстве (PTSD). Кроме того, побочные эффекты, соображения стоимости и отсутствие нормативного одобрения, как правило, ограничивают это применение. Возможно, что антигистаминные и антихолинергические седативные свойства некоторых из этих агентов успокаивают пациентов и ответственны за их анксиолитическое действие (Рисунок 5-36). Агенты с этими свойствами перечислены в следующем разделе о седации. Анекдотическое использование, а также клинические доказательства пользы при различных тревожных расстройствах, являются наибольшими для кветиапина.
Проводились давние дискуссии о том, хорошим или плохим свойством является седация для антипсихотического препарата. Ответ, похоже, заключается в том, что это одновременно и хорошо и плохо. В некоторых случаях, особенно для краткосрочного лечения, седативная активность является желательным терапевтическим эффектом, особенно на ранней стадии, во время госпитализации, и когда пациенты агрессивны, взволнованы либо нуждаются в индукции сна. В других случаях, в частности при долгосрочном лечении седация обычно является побочным эффектом, которого следует избегать, поскольку уменьшенное возбуждение [в оригинале - arousal, что также означает бодрстование бодрствование и в целом может пониматся как поддерживание тонуса ЦНС], седативный эффект, и сонливость могут привести к когнитивным нарушениям. При нарушении когнитивных способностей, функциональные результаты будут скомпрометированы.
Блокирование одного или нескольких из трех конкретных рецепторов теоретически отвечает за эффекты седации: Mi-мускариновые холинергические, Hi-гистаминовые и ai-адренергические рецепторы (Рисунки 5-36 и 5-38). Блокирование центральных а1-адренергических рецепторов связано с седацией, а периферических а1-рецепторов с ортостатической гипотензией. Центральные нейромедиаторы - дофамин, ацетилхолин, гистамин и норадреналин участвуют в возбуждающих путях (Рисунок 5-38), поэтому неудивительно, что блокирование одной или нескольких из этих систем может привести к седации, а также когнитивным проблемам. Возбуждающие пути подробно обсуждаются в Главах про сон (Глава 11) и познание (Глава 13). Фармакологические данные свидетельствуют о том, что наилучшие долгосрочные результаты при лечении шизофрении достигаются, когда захват соответствующих D2/5HT2a/5HT1a рецепторов исправляют положительные симптомы психоза, а не от неспецифической седации опосредованой блокадой мускариновых, гистаминовых и адренергических рецепторов. Все атипичные антипсихотики обладают разными седативными свойствами, потому что не все обладают мощными антагонистическими свойствами H1-, M1 и а1-рецепторов. Очевидно, что препараты, которые оказывают мощное действия одновременно на все три рецептора будут наиболее успокаивающими:
Мощное антигистаминное действие - Клозапин, кветиапин, оланзапин и илоперидон -более сильные антагонисты H1, чем D2 (все слева на Рисунках 5-39A и B). Все остальные антипсихотики обладают умеренной эффективностью, кроме луразидона, который по существу не связывается с Н1 (Рисунок 5-39).
