Парциальные агонисты обладают внутренней способностью связывать рецепторы таким образом, что вызывают сигнальную трансдукцию от рецептора до средины между полным выходом и отсутствием выхода (Рисунок 5-33). Естественный нейротрансмиттер, как правило, функционирует как полный агонист и вызывает максимальную передачу сигнала от рецептора, который он занимает (Рисунок 5-33, сверху), тогда как антагонисты, по существу, закрывают весь рецепторный выход, и делают рецепторы “заглушенными” в плане нисходящего потока каскадов сигнальной трансдукции (Рисунок 5-33, средний). Парциальные агонисты вызывают больший рецепторный выход, нежели тихий антагонист, но меньший, чем полный агонист (Рисунок 5-33, внизу). Таким образом, между этими двумя экстремумами, возможны разные степени частичного агонизма. Полные агонисты, антагонисты и частичные агонисты могут вызывать различные конформационные изменения рецептора, которые приводят к соответствующему диапазону выхода сигнальной трансдукции (Рисунок 534).
Удивительной характеристикой D2-рецепторов является то, что им требуется лишь небольшое количество сигнальной трансдукции через D2-рецепторы стриатума с помощью дофаминового частичного D2-агониста, с целью предупреждения экстрапирамидальных побочных эффектов. Таким образом, лишь небольшая степень действия парциального агониста, иногда называемая “внутренней [intrinsic] активностью”, может иметь совершенно иной набор клинических следствий в сравнении с заглушенным и полностью заблокированным D2-рецептором, что является свойством почти всех известных обычных и атипичных антипсихотиков. Все эти агенты лежат в крайнем левом углу спектра парциального D2-агониста на Рисунке 5-35. Парциальные агонисты, способные лечить шизофрению находятся практически в конце левой области парциального спектра D2-агонистов, но не области полных антагонистов. Напротив, сам дофамин, естественный полный агонист, находится справа в конце D2-парциального агонистического спектра на Рисунке 5-35. Агенты способные лечить болезнь Паркинсона (например, ропинирол и прамипексол) также лежат на правом конце спектра D2. Интересным фактом является то, что очень маленькие движения вверх от конца левой стороны спектра парциальных агонистов на Рисунке 5-35 могут оказывать глубокое воздействие на клинические свойства антипсихотиков: слишком близко к чистому антагонисту (чуть дальше влево), и будет обычный антипсихотик с EPS и акатизией, если у него нет других 5HT2A/5HTiA свойств которые компенсируют чрезмерное движение влево (сопоставимо с состоянием “слишком холодно” на Рисунке 5-32A). С другой стороны, чуть больше вправо, и это уже атипичный нейролептик без EPS и акатизии, но слишком активирующий, способный ухудшать позитивные симптомы шизофрении, а также вызывать недопустимую тошноту и рвоту (“слишком жарко” на Рисунке 5-32B). Неуловимое решение “Золотой середины” - препарат, который является антипсихотиком без EPS, хорошо переносимый на высоких дозировках и обладает допустимой антидепрессивной эффективносью на низких дозировках, ищут эмпирически путем итеративного внедрения ряда частичных агонистов. Каждый из них, отличается своей внутренней активностью, которая демонстрирует значения либо слишком близко к концу антагонистического спектра, или же слишком далеко от этого конца спектра. Эта простая теория встраивания крошечных фрагментов парциального агонизма в D2-антагонист может кардинально изменить его клинические свойства; также есть резонные доказательства этой возможности, учитывая существование нескольких агентов с клинически значимым тестированием или опытом использования, которые доступны и испытали эту фармакологическую концепцию на пациентах с шизофренией.
Например, возможно, что старшие агенты сульпирид и амисульприд (недоступны в США) находящиеся лишь чуть дальше антагонистической части спектра дают низкий, но не нулевой EPS с устойчивой антипсихотической активностью на высоких дозах, плюс анекдотический, но не проверенный антидепрессивный эффект и клинические проявления отрицательных симптомов на низких дозах (Рисунок 5-35). Довольно обширное тестирование было проведенно для пяти других парциальных агонистов, показанных на Рисунке 5-35, с постепенным увеличением количества частичного действия агонистов следуя слева направо. Первым дротиком, брошенным в парциальный агонистический спектр был OPC4392 (структурно и фармакологически связанный как с арипипразолом, так и с брекспипразолом, которые были испытаны позже). OPC4392 попал слишком близко к агонистической части кривой, хотя он имел относительно небольшую внутреннюю активность. Это удивило исследователей, которые обнаружили, что хотя OPC4392 исправлял отрицательные симптомы шизофрении, он также активировал, а не последовательно убирал положительные симптомы и, следовательно, не обладал сбалансированным антипсихотическим профилем, поэтому он так и не вышел на рынок.
