Первое выступление Востокова в печати относится к 1802 году. Во второй части хрестоматии, составленной П. С. Железниковым и носившей название «Сокращенная библиотека в пользу господам воспитанникам Первого кадетского корпуса», наряду с произведениями Ломоносова, Державина, Дмитриева были напечатаны анонимно два стихотворения молодого поэта: «Осеннее утро» и «Парнас, или Гора изящности». Наиболее интенсивная творческая деятельность Востокова связана с изданиями Вольного общества — с альманахом «Свиток муз» (1802-1803) и «Периодическим изданием Вольного общества...» (1804), где были помещены многие как оригинальные, так и переводные его произведения.
В 1805-1806 годах поэт издает в двух частях свои «Опыты лирические и другие мелкие сочинения в стихах».
В последующие десять лет поэтическая деятельность Востокова идет по линии затухания. Время от времени отдельные его стихотворения появляются в альманахе «Талия», журналах «Цветник», «Сапктпетербургский вестник», «Сын отечества». Творческие интересы Востокова в основном были связаны с традициями XVIII века, в первую очередь с его просветительскими устремлениями. К началу 1820-х годов эта поэтическая эпоха отошла в прошлое. Видимо, это понял и сам писатель. В 1821 году вышел последний его сборник «Стихотворения», явившийся своеобразным итогом литературной деятельности Востокова. Основой книги послужили стихи из «Опытов лирических», «исправленные» и «дополненные», по словам автора, новыми, написанными после 1806 года.
Нуждаясь в средствах к существованию, Востоков должен был постоянно служить. С 1804 года он исполнял обязанности переводчика в Комиссии составления законов, а с 1811 года — ту же должность в Департаменте герольдии. Постепенно ему удается сочетать службу со своими филологическими интересами. В 1815 году он получает место помощника хранителя рукописей (позже — хранителя рукописей) в Публичной библиотеке. Кроме того, с 1824 по 1844 год он исполнял сначала обязанности библиотекаря, а потом старшего библиотекаря и главного хранителя в Румянцевском музее (в Петербурге).
Неизмеримо большее признание, чем поэзия, получила научная деятельность Востокова в области филологии, которой он отдал много сил и в которой оставил более глубокий след. Его труды поражают широтой интересов, смелостью и оригинальностью выводов.
В 1812 году в «Санктпетербургском вестнике» был опубликован «Опыт о русском стихосложении» (отдельное, дополненное издание вышло в 1817 году). Обратившись к народному песенному стиху, Востоков тщательно изучил эту совершенно своеобразную метрическую систему. По его наблюдениям, определяющими признаками в ней служили не стопы и не равносложность стихов, а количество ударных слогов в каждом стихе.
Другая работа ученого — «Рассуждение о славянском языке» (1820) — положила начало подлинно научному изучению церковнославянского языка. До Востокова не было ясности ни в определении его исторической основы, ни в понимании его отношения к русскому языку. По мысли Востокова, церковнославянский язык, на котором были написаны старинные книги, был «наречием одного какого-нибудь племени» славян (Востоков не уточняет, какого именно). Сначала живой, потом книжный, этот язык претерпел в своем развитии ряд изменений. Как полагал ученый, лучшее представление о живом церковнославянском языке дают древние памятники, в особенности «Остромирово евангелие». В конце своей работы Востоков поместил описание основных грамматических особенностей церковнославянского языка.
Позже, в 1842 году, он издал и само «Остромирово евангелие» с параллельным греческим текстом оригинала. Кроме того, им были выпущены «Русская грамматика» (1831), выдержавшая двенадцать изданий, и на ее основе — «Сокращенная русская грамматика» (1833), имевшая шестнадцать изданий, а также «Грамматика церковнославянского языка, изложенная по древнейшим оного памятникам» (1863).
Почти за десять лет до известного словаря В. И. Даля Востоков издал «Опыт областного великорусского словаря» (1852), а несколько позже — «Словарь церковнославянского языка» (1858-1861). В течение многих лет он работал над научным описанием русских и славянских рукописей Румянцевского музея.
За большие научные заслуги Востоков был избран членом Отделения русского языка и словесности при Академии наук и почетным членом многих зарубежных обществ и академий.
Умер Востоков 8 февраля 1864 года восьмидесяти двух лет от роду.
