Окончив школу в 1901 г., юноша вначале не мог определиться с выбором профессии. Он начал работать в местной газете, но там не прижился, не проявил журналистской хватки и получал гроши. Какое-то время он служил клерком в местном банке, но эта работа показалась нудной. Он попытался пойти по стопам отца и стал заниматься фермерством. Чтобы продемонстрировать окружающим, что он не является «маменькиным сынком», Гарри в 21 год записался в Национальную гвардию и вскоре получил звание капрала. О том, чтобы поступать в высшее учебное заведение, он не задумывался — среднее образование считалось вполне достаточным для обычного американца.
Еще в школе Гарри познакомился с дочерью местного босса Демократической партии Дэвида Уоллеса Элизабет (обычно ее звали Бесс), дружил с ней, а по окончании школы предложил пожениться. Предложение было отвергнуто, скорее всего по настоянию отца. В 1903 г. отец Бесс в состоянии депрессии (из-за больших долгов) покончил с собой, после чего Бесс уехала из Индепенденса. Молодые люди переписывались, а в брак вступили уже после Первой мировой войны. В семье Трумэн появилась только одна дочь Маргарет, ставшая позже известной писательницей.
Примерно с 1912 г. Гарри по примеру отца, который был активистом Демократической партии, стал участвовать в политической жизни соседнего Канзас-Сити, где хозяйничал демократ Томас Пендергаст. Исполнительный Трумэн понравился властному «хозяину города» и получил должность смотрителя дорог — не очень высокую, но приносившую неплохой доход. Так он стал местным чиновником.
Когда США в 1917 г. вступили в мировую войну, Трумэн восстановил свое членство в Национальной гвардии, из которой ранее выбыл, сдал экзамен на капитанское звание. В марте 1918 г. в составе артполка он был направлен в Европу и в конце августа впервые вступил в бой с немцами. Трумэн проявил бесспорную выдержку, хотя никакими подвигами не отличился. Его батарея изредка постреливала в сторону германских траншей, а в начале октября была отведена в тыл. На этом участие Трумэна в боевых действиях закончилось. В апреле 1919 г. его часть вернулась в США.
После возвращения в Индепенденс и женитьбы Трумэн занялся бизнесом. Сначала он купил магазин одежды, но не преуспел, затем участвовал в фирме по очистке нефти и продаже бензина. Это дело оказалось более успешным, и Гарри смог отдать накопившиеся долги. Одновременно он включился в местную политику. По наводке Пендергаста, который считал Трумэна своим сторонником, он в августе 1922 г. был избран судьей восточного дистрикта графства Джексон (в него входил Индепенденс). Эта должность не была судейской, как таковой — так назывался местный администратор, избираемый на два года. Затем последовала более высокая должность судьи-председателя всего графства. Трумэн не отличался какими-то особыми способностями, но вел дела аккуратно, прислушивался к мнению демократического босса, хотя иногда принимал самостоятельные решения, в частности по привлечению местного капитала к строительству новых дорог в графстве.
Разразившийся в 1929 г. кризис на его личном благополучии почти не отразился, но во время избирательной кампании 1932 г. он полностью поддержал Ф. Рузвельта. А когда тот стал президентом, Гарри получил должность директора представительства Федерального агентства по ликвидации безработицы в своем штате. Так он вступил в прямой контакт с новой администрацией страны, объявившей «новый курс». На новом посту Трумэн вновь проявил дисциплинированность и должную активность. В его задачи входило создание местных бюро регистрации безработных, подтверждение их права на получение государственной помощи, трудоустройство в программах общественных работ или на частных предприятиях. За несколько месяцев на территории Миссури были образованы около сотни бюро. Трумэн установил связь с федеральными агентствами трудоустройства. Он вел переговоры с профсоюзами, ездил в Вашингтон на совещания в Департаменте труда, познакомился с ближайшим помощником Рузвельта чрезвычайным уполномоченным по ликвидации безработицы Г. Гопкинсом. Работа Трумэна принесла неплохие результаты: только за зиму 1933/34 г. в штате Миссури работу получили свыше 100 тыс. человек.
В этих условиях Трумэн стал подумывать о выдвижении своей кандидатуры в Конгресс США. Именно на него сделал ставку Т. Пендергаст, который полагал, что Гарри будет послушно исполнять его волю. Пендергаст организовал сбор средств на проведение кампании по выборам в Сенат и сам открыто выступил в его поддержку. Позже остряки стали говорить, что Трумэн стал «сенатором из Пендергаста», хотя это было не совсем так. Трумэн провел активную кампанию, совершил несколько туров по штату, беседовал с представителями всех слоев населения. Он энергично поддерживал мероприятия «нового курса», демонстрируя свою приверженность политике Рузвельта. На состоявшихся 6 ноября 1934 г. выборах он получил 59,5 % голосов и стал сенатором.
