В мае 1546 года он мобилизовал свои испанские, итальянские, немецкие и нидерландские войска и призвал к себе герцога Алву, своего самого умелого полководца. Когда протестантские князья направили к нему в Ратисбон делегатов, чтобы узнать о смысле его действий, он ответил, что намерен вернуть Германию к императорскому повиновению. Во время этой конференции он привлек на свою сторону самого компетентного военного лидера в Германии, молодого и амбициозного герцога Мориса Альбертинского Саксонского. Фуггеры пообещали финансовую помощь, а папа римский издал буллу, отлучающую от церкви всех, кто будет сопротивляться Карлу, и предлагающую либеральные индульгенции всем, кто будет помогать ему в этой священной войне. Карл объявил императорский запрет на герцога Иоанна Эрнестинского Саксонского и ландграфа Филиппа Гессенского; он освободил их подданных от верности им и поклялся конфисковать их земли и имущество. Чтобы разделить оппозицию, он объявил, что не будет вмешиваться в дела протестантизма там, где он окончательно утвердился; его брат Фердинанд дал такое же обещание Богемии; а Морис был связан с делом обещанием, что заменит Иоанна на посту курфюрста Саксонии. Надеясь или опасаясь, курфюрсты Кёльна и Бранденбурга, граф Палатин и протестантский Нюрнберг сохраняли нейтралитет. Понимая, что на карту поставлены не только их теология, но и их товары и люди, Иоанн Саксонский, Филипп Гессенский, князья Анхальта, города Аугсбург, Страсбург и Ульм мобилизовали все свои силы и вывели на поле боя 57 000 человек.
Но когда Иоанн и Филипп отправились на юг, чтобы бросить вызов Карлу, Фердинанд двинулся на север и запад, чтобы захватить герцогство Иоанна; а Морис, чтобы не остаться в стороне, присоединился к нему и вторгся в Эрнестинскую Саксонию. Оценив это, Иоанн поспешил на север, чтобы защитить свое герцогство. Ему это блестяще удалось; но тем временем войска Филиппа начали дезертировать из-за отсутствия жалованья, а протестантские города, соблазненные обещаниями честной игры, запросили мира с Карлом, который отпустил их с большими штрафами, сломавшими финансовую основу их свободы. Теперь Карл имел такое же превосходство в оружии, как и в дипломатии. Единственной силой, благоприятствовавшей протестантам, был Папа. Павел III начал опасаться слишком большого успеха императора; если не останется протестантских князей, способных противостоять императорской власти, она утвердится как верховная как в северной, так и в южной Италии, окружит или поглотит папские государства и будет неодолимо господствовать над папством. Неожиданно (в январе 1547 года) Павел приказал папским войскам, находившимся при Карле, покинуть его и вернуться в Италию. Они с радостью повиновались. Папа оказался еретиком, радующимся победам курфюрста Иоанна в Саксонии.
Но Карл был полон решимости довести кампанию до конца. Продвигаясь на север, он встретил истощенные силы курфюрста у Мюльберга на реке Мейсен, полностью разгромил их (24 апреля 1547 года) и взял Иоанна в плен. Фердинанд потребовал казнить смелого принца; хитрый Карл согласился заменить приговор пожизненным заключением, если Виттенберг откроет перед ним свои ворота; так и произошло, и столица немецкого протестантизма перешла в руки католиков, а Лютер мирно спал под плитой в замковой церкви. Морис Саксонский и Иоахим Бранденбургский уговорили Филиппа Гессенского сдаться, пообещав, что он скоро будет освобожден. Карл не дал такого обещания; пределом его любезности было обещание освободить Филиппа через пятнадцать лет. Казалось, некому было бросить вызов победоносному императору. Генрих VIII умер 28 января, Франциск I — 31 марта. Никогда со времен Карла Великого императорская власть не была столь велика.
