Резко переменилось и направление внешней политики страны с восточной на западную. В 1553 г. английская торговая компания снарядила в Китай через Ледовитый океан экспедицию, часть которой погибла, а часть во главе с Ричардом Чэнслором прибыла в устье Северной Двины и добралась до Москвы, где милостиво была принята Иваном Васильевичем. Через два года Чэнслор явился уже послом от английского правительства и заключил договор о беспошлинной торговле англичан в России, а в 1557 г. московский агент, Осип Непея, добился в Англии того же для русских. Это оживило в Москве мысль пробиться к Балтийскому морю, чтобы установить непосредственные и более удобные, чем на севере, сношения с Западной Европой, которым решительно препятствовал Ливонский орден, не пропустивший в Россию набранных в Германии по поручению Ивана саксонских мастеров и художников. Внутренние отношения в Ливонии (борьба протестантских городов с католическим рыцарским орденом и архиепископом) давали надежду на успех.
В 1558 г. Иван Грозный начал Ливонскую войну. Началась война успешно. Русские войска взяли Нарву и Дерпт и дошли до Ревеля. К 1560 г. была завоевана почти вся Ливония. Но в 1559 г. под влиянием Адашева, осознавшего трудности ведения войны при сохранении опасности со стороны Крыма, было заключено перемирие. После этого началось разложение Ливонского ордена. Эстляндия перешла под власть Швеции, остров Эзель уступлен Дании, в 1561 г. отделилось герцогство Курляндское под властью бывшего магистра ордена Кетлера. После этого ливонские феодалы подписали соглашение с польским королем Сигизмундом II Августом о переходе под его протекторат архиепископства Рижского и орденских земель, который потребовал вывести русские войска из своих новых владений. Назревала война с Польшей и Швецией.
На фоне этого отношения между царем и его советниками настолько обострились, что А. Адашев нашел неудобным оставаться при дворе и отправился в почетную ссылку в Ливонию, третьим воеводой большого полка. Сильвестр, упрекавший Ивана за войну с христианами-немцами, ушел в монастырь.
Тем временем 7 августа 1560 г. после продолжительной болезни умерла царица Анастасия Романовна. При жизни жены царь учитывал мнение своего окружения и добился немалых успехов. После ее смерти он перестал слушать достойных людей и обрушил страшные кары на головы верных своих слуг. Смерть царицы имела для страны весьма тяжелые последствия. Курбский, говоря о смерти Анастасии, упоминает о клевете на Сильвестра и Адашева, «аки бы спаровали ее оные мужи». Сам царь во втором послании к Курбскому писал: «…а и с женою меня вы про что разлучили? Только бы у меня не отняли юницы моея, ино бы Кроновы жертвы не было». Несомненно, что смерть царицы тяжело отразилась на душевном состоянии Ивана и была одним из обстоятельств, обостривших его борьбу с боярством.
По приказу Ивана Грозного над Адашевым и Сильвестром состоялся суд. Адашева посадили под стражу в Дерпте, где он заболел горячкой и через два месяца скончался. Сильвестра заточили в Соловецком монастыре. Это послужило сигналом тому, что царь разрывает со своей прежней политикой и со своим стремлением к достижению компромисса между разными слоями общества.
Иван спешит покончить с прежними условиями жизни и в августе 1561 г. склоняется на просьбу митрополита Макария вступить в новый брак. Второй женой царя стала черкесская княжна Кученей, в православии Мария Темрюковна. Подозревая, что Анастасия была отравлена боярами-княжатами, Иван предпринимает ряд мер, направленных против них.
С 1561 г. он берет записи знатных бояр о неотъезде в Литву и иные места и связывает их поручными записями друг за друга. В 1562 г. издается указ о княжеских вотчинах, разрешивший наследование их только прямым потомством мужского пола, за отсутствием которого они отписывались на государя. Пошли многочисленные казни и опалы без суда, сопровождавшиеся конфискацией земельных владений пострадавших.
21 марта 1563 г. у Ивана от второй жены родился сын Василий, который вскоре умер. Умер в самом конце 1563 г. и митрополит Макарий, игравший столь значительную политическую роль при дворе царя. На его место избрали Афанасия (1564–1566), монаха Чудова монастыря и бывшего духовника царя.
