Еще в сентябре у императрицы появились признаки подагры, но их приняли за женскую болезнь, а кровохаркание и боли в пояснице связали с нарывом в почках. 5 октября 1740 г., по возвращении из Петергофа, она почувствовала себя плохо за обедом и с того дня слегла в постель. До 16 октября Анна Ивановна не подписывала завещание, надеясь выздороветь, но потеряв всякую надежду, подписала его, оставив престол двух месячному принцу Ивану Антоновичу Брауншвейг-Люнебургскому (правнуку царя Ивана V Алексеевича), назначив регентом при нем Э. И. Бирона. Это она сделала, стремясь закрепить право на российский престол за потомством своего отца. 17 октября 1740 г. в 21 час Анна Ивановна умерла в возрасте 47 лет. Похоронена в Петропавловском соборе в Петербурге.
Н. И. Костомаров давал такую оценку ей как правительнице: «Возведенная на степень такого могущества, какого никогда себе не ожидала, она оказалась вовсе не подготовленною ни обстоятельствами, ни воспитанием к своему великому поприщу. На престоле она представляла собой образец русской барыни старинного покроя… Ленивая, неряшливая, с неповоротливым умом, и вместе с тем надменная, чванная, злобная… Анна Ивановна не развила в себе… привычки заниматься делом и особенно мыслить…»
Иван Антонович был сыном принца Антона Ульриха Брауншвейг-Беверн-Люнебургского и Анны Леопольдовны, племянницы императрицы Анны Ивановны. В девичестве она звалась Елизавета Екатерина Христина и была принцессой Мекленбург-Шверинской. Являлась дочерью герцога Мекленбург-Шверинского Карла Леопольда и Екатерины, старшей дочери Ивана V Алексеевича, старшего брата Петра Великого. Родилась в Ростоке, в 1718 г. Вдовствующая царица Прасковья Федоровна, у которой Анна Леопольдовна была единственной внучкой, очень любила ее. Бабушка очень хотела, чтобы Екатерина с внучкой приехали в Россию, и постоянно просила об этом Петра I и тот согласился. С 1 августа 1722 г. Анна с матерью жили в России. Жила при бабушке, где ее воспитанию уделяли мало внимания.
Жизнь ее резко изменилась в 1730 г. На престол вступила ее тетка Анна Ивановна, не имевшая детей. Желая сохранить престол за родом своего отца, императрица Анна приблизила племянницу к своему двору. Начались поиски подходящих женихов. Анна Ивановна хотела выдать ее замуж за маркграфа Карла Бранденбургского (племянника короля Пруссии), однако венский двор предложил в женихи принцессе Антона Ульриха Брауншвейг-Люнебург-Вольфенбюттельского, племянника австрийской императрицы. Принц поступил на русскую службу, а Елизавете-Екатерине-Христине пришлось принять православие и вместе с ним новое имя — Анна Леопольдовна.
Принц Антон Ульрих в 1733 г. приехал в Россию и участвовал в русско-турецкой войне 1735–1739 гг. Анне жених не нравился, но в 1739 г. бракосочетание все-таки состоялось. Оно было ускорено тем, что Э. И. Бирон вознамерился женить на Анне своего сына. 12 августа 1740 г. у Анны Леопольдовны родился сын Иван, объявленный наследником престола. После смерти Анны Ивановны младенца провозгласили императором, а фактическим правителем при нем стал Э. И. Бирон.
Антон Ульрих получил титул императорского высочества и чин генералиссимуса, однако в управлении страной роли не играл. По словам современников, принц был «хотя невысокого ума, однако человек легкосердный и милостивый».
До Э. И. Бирона доходили слухи о неприятных для него разговорах при дворе Анны Леопольдовны. Однажды он в гневе пригрозил Анне, что вышлет ее с мужем в Австрию, а в Россию призовет править принца Голштинского Петра. Угрозы привели к тому, что Анна поддержала дворцовый переворот, осуществленный 9 ноября 1740 г. гвардией под командованием Б. X. Миниха. Адъютант Миниха Манштейн с гвардейцами арестовал Бирона. Народу был зачитан манифест о злодеяниях Бирона и его вместе с семьей отправили в Сибирь. Гвардейские полки как один присягнули Анне Леопольдовне — «благоверной государыне, правительнице, великой княгине Анне всея Руси». Организовав и совершив этот придворный переворот тихо и бескровно, Миних ждал благодарности, но ее не последовало. Оскорбленный фельдмаршал стал пугать Анну Леопольдовну своей отставкой, но та не испугалась, а по совету А. И. Остермана отправила его на пенсию с охраной возле дома, т. е. под домашний арест.
В результате переворота Анна Леопольдовна стала регентшей при своем сыне. Правление Анны было недолгим. После очередного дворцового переворота в ночь с 24 на 25 ноября 1741 г. Иван Антонович был свергнут с престола, а его мать арестована. Императрицей была провозглашена дочь Петра Великого Елизавета Петровна. По словам очевидцев, она, арестовывая Анну Леопольдовну, взяла свергнутого императора на руки и, целуя его, говорила: «Бедное дитя! Ты ни в чем не виновато, родители твои виноваты». Все семейство было помещено под арест в бывшем дворце Елизаветы Петровны.
