Со смертью Елены Глинской закончился период регентства, началось боярское правление, представлявшее собой возродившийся опекунский совет, который согласно завещанию Василия III должен был состоять из 20 бояр и фактически ликвидированный при Елене и ее фаворите. Первую роль в этом совете стал играть князь Василий Васильевич Шуйский, прозванный за свою молчаливость Немым, боярин и воевода. Еще в молодых годах он участвовал в походах на Ливонию. В период правления Василия III он участвовал во всех походах, где лично находился государь, был самым близким к нему лицом и имел огромное влияние на все государственные дела. В 1523 г. ходил против Казани, предводительствуя судовой ратью, затем был в крымском походе. По смерти правительницы Елены, Василий Васильевич, склонив на свою сторону многих бояр, объявил себя главой правления, заключил в тюрьму своего противника князя Ивана Бельского. Тогда же был арестован князь Овчина-Телепнев-Оболенский, которого уморили голодом в тюрьме. Сестру его, мамку великого князя Аграфену Челядину, несмотря на протесты самого Ивана, бросили в тюрьму, а затем сослали в Каргополь и постригли в монахи. Василий Шуйский, дабы упрочить свое положение у трона, женился на двоюродной сестре Ивана Грозного, дочери казанского царевича Петра — Кайдагула и внучке Ивана III, Анастасии Петровне, но вскоре умер в 1538 г.
Со смертью Василия Васильевича Шуйского власть захватил младший брат его, Иван Васильевич, произведший еще большие правонарушения. Начались его действия с низложения митрополита Даниила «боярским изволением». Даниил возглавлял Русскую православную церковь с 1522 по 1539 г. и ревностно служил власти, но принял сторону князя Ивана Бельского, с которым у Шуйских были «многие вражды за корысти и за родственников», вследствие чего после падения Бельского был сведен с митрополии и сослан в Волоколамский монастырь, где и умер в 1547 г.
Однако возведенный партией Шуйских новый митрополит Иосиф (1539–1541), происходивший из дворянского рода Скрипицыных, тем не менее, стоял за Бельского, добился его освобождения и доставил ему высшую власть, после чего Шуйский должен был на время удалиться. Вскоре составился обширный заговор сторонников Шуйских и в ночь со 2-го на 3-е января 1542 г. при помощи войска Ивану Шуйскому удалось свергнуть Вельского и Иосифа и снова захватить в свои руки высшую власть. Князь Иван Бельский был схвачен и на другой день отослан на Белоозеро в заточение, где и был убит спустя 4 месяца. Митрополит Иосиф был низложен и сослан в Кирилло-Белозерский монастырь; откуда впоследствии перешел в Сергиеву Лавру, где и умер в 1555 г.
Недолго продержался у власти и Иван Шуйский — выбранный им в митрополиты Макарий (1542–1563) устранил его так неприметно и невозвратно, что, ссылаясь вначале на болезнь, он сам отказался от власти и в 1546 г. умер в неизвестности.
Вся эта боярская борьба за власть наглядно показала мальчику-государю, что окружавшие его опекуны руководствовались в первую очередь своими личными интересами и не были склонны считаться с ним самим, с его чувствами и желаниями. У молодого князя Ивана IV развивалось чувство обиды на бояр, и каждый новый факт злоупотребления властью в корыстных целях приобретал неоправданно большое значение и глубоко западал в память. Развитию этого чувства способствовало постепенно формировавшееся в общественном сознании, начиная с периода правления великих князей Ивана III и Василия IV, представление о божественном происхождении великокняжеской власти над государством и о холопском положении по отношению к нему всех тех, кто проживал в нем. Иван IV с детства видел себя среди чужих людей. С ранних лет в душу его врезалось чувство сиротства, брошенности и одиночества. Позже, в своих письмах к князю Курбскому, он вспоминал, как его с младшим братом Юрием в детстве стесняли во всем, держали как убогих людей, плохо кормили и одевали, все заставляли делать насильно. Развитию гипертрофированного чувства обиды способствовал и тот факт, что сами бояре формировали у молодого государя представления об исключительности его положения, когда в торжественные моменты окружали его царственной пышностью, становясь вокруг него с раболепным смирением, а в будни не церемонились с ним. Так, Иван Грозный вспоминал, что когда они играли с братом в спальне покойного отца, к ним вошел боярин Иван Шуйский, развалился рядом на лавке и положил ноги на постель покойного государя. С точки зрения большинства людей в этом поступке нет ничего предосудительного, но с точки зрения молодого князя это было оскорблением его великокняжеского достоинства и непочтительного отношения к государеву сану.
