Одновременно происходили выборы царской невесты. Из представленных ему знатных девиц царь выбрал Анастасию Романовну Захарьину-Юрьеву из старого боярского рода, дочь окольничего Романа Юрьевича Захарьина, умершего в 1543 г., и племянницу Михаила Юрьевича Захарьина, умершего в 1539 г., члена назначенного Василием III опекунского совета. Будучи примерно одного возраста с царем, она, судя по сообщению источников, обладала самыми разнообразными добродетелями. По словам летописи, «предобрая Анастасия наставляла и приводила Ивана на всякие добродетели». Венчание состоялось 13 февраля 1547 г. При дворе появляется кружок братьев царицы во главе с Никитой Романовичем, влиятельность которого до конца еще не определена, но несомненно устанавливается в общем. Иван очень любил свою супругу, к которой сохранил сильную привязанность до самой ее смерти, а она оказывала на своего мужа исключительно сдерживающее и облагораживающее влияние. Едва ли будет слишком преувеличенным утверждение, что Анастасии Романовне страна в значительной мере обязана относительно спокойными годами, когда благодаря ей в течение того времени, когда она была жива, т. е. до 1560 г., не проявлялись худшие стороны натуры царя в той степени, в какой они проявлялись после ее смерти. Несомненно, что смерть Анастасии тяжело отразилась на душевном состоянии Ивана и была одним из обстоятельств, обостривших его борьбу с боярством.
Всего через несколько месяцев после вступления в брак на Ивана Васильевича обрушились серьезные испытания. Толчком для них послужили народные выступления в ряде городов. В июне 1547 г. к царю, находящемуся в селе Остров под Москвой, прибыли псковичи с жалобой на своего наместника князя Ивана Ивановича Турунтая-Пронского, ставленника Глинских, позже утопленного по повелению Ивана Грозного. Псковским посланникам довелось испытать на себе царский гнев, поскольку царь доверял дядьям и их человеку. Он едва не повелел убить их. Лишь известие о падении в Москве большого колокола заставило его оставить псковичей и срочно отбыть в столицу.
Еще более серьезные события произошли в столице. 12 и 20 апреля в Москве были страшные пожары, а 21 июня 1547 г., в сильную бурю, столица сгорела по существу целиком. По данным Н. М. Карамзина, погибло 1700 человек, с детьми — значительно больше, а по сообщению летописца, «таков пожар не бывал на Москве, как Москва стала именоваться». Страшное бедствие заставило царя вернуться в столицу, где он присутствовал на молебне в Успенском соборе, а затем беседовал с митрополитом Макарием. Старый митрополит чувствовал, насколько напряжена обстановка в Москве, насколько недовольны люди всевластием Глинских, дворы которых не пострадали. Государю донесли, что Москва сгорела от волшебства. Бояре собрали народ на площадь и спрашивали, кто жег Москву. «Глинские» — отвечали из толпы; говорили, что мать их, бабка царя, княгиня Анна, раскапывала свежие могилы, вынимала сердца из мертвых и клала их в воду, которой потом, ездя по Москве, кропила улицы, после чего вспыхивал огонь. Чтобы снять напряжение, митрополит посоветовал царю простить всех «опальных и повинных», что и было сделано. После этого Иван Васильевич уехал в подмосковное село Воробьево.
Главные события начались в Москве 26 июня. В этот день митрополит вел молебен в Успенском соборе и призывал к покаянию. Но в столице началось восстание. Всем «миром» москвичи пришли в Кремль и потребовали выдать для расправы Глинских и их людей. Дядя царя Юрий Глинский был на площади среди бояр. Услышав обвинение и видя ярость народа, он бежал в Успенский собор, но народ ворвался туда, вытащил Юрия, и толпа убила его камнями, водрузив тело на лобное место. Имение Глинских было разграблено, множество слуг их и детей боярских перебито. Анна Глинская с сыном Михаилом находилась в это время в своей ржевской вотчине. В результате восстания правительство Глинских пало. Многие бояре, недовольные Глинскими, сами побуждали народ к решительным действиям против них. Но после убийства Юрия Глинского никакого влияния на дальнейший ход событий бояре уже оказывать не могли. Торжествовала стихия народного бунта.
На третий день народная толпа явилась в с. Воробьево, куда переехал государь, и требовала выдачи князя Михаила и княгини Анны. Позже Иван Грозный писал об этих событиях: «От сего убе вниде страх в душу мою и трепет в кости моя, и смирися мой дух». Толпу рассеяли выстрелами, некоторых схватили и казнили. Ивану Васильевичу все-таки пришлось вступить в переговоры с восставшими и пообещать им отстранить Михаила Глинского. Устрашенный судьбой брата, Михаил Глинский вместе с другом своим, князем Турунтаем-Пронским, бежал в Литву. Настигнутые и возвращенные в Москву, они утверждали, что шли на богомолье в Оковец. Их уличили во лжи, но, извиняя их бегство страхом, простили.
