Осман I, энергичный и жестокий правитель, начал наступление на восточные владения Византии. К началу XIV в. почти вся Малая Азия была потеряна византийцами. В руках императора остались лишь города Никея, Никомидия, Брусса, Сарды, Филадельфия, Магнесия, Смирна. В 1302 г. Осман наголову разбил византийские войска при Никомидии. В обстановке крайней опасности Андроник II призвал на помощь против турок наемные войска каталонского авантюриста Рожера де Флора. Началась «каталонская кампания», которая принесла Византии разорение и невиданные бедствия. Каталонцы, хотя и одержали ряд побед над турками, грабили население в Малой Азии, а затем перешли в Грецию. Они разгромили в 1311 г. Фивано-Ахейское герцогство, и господство французов в Афинах и Фивах рухнуло навсегда. Однако Рожер де Флор в Центральной Греции создал Каталонское княжество, ставшее вассалом испанского Сицилийского королевства, которое просуществовало там около 80 лет и принесло много забот и тревог византийскому правительству. Но постепенно Византия укрепила свои позиции в Морее на Пелопоннесе.
При Андронике III Палеологе (1328—1341), внуке Андроника II, происходила дальнейшая консолидация византийских земель в Европе: к империи были присоединены Фессалия и Эпирское царство. С новыми трудностями Византия встретилась при сыне Андроника III — Иоанне V Палеологе (1341—1391). В малолетство нового правителя в империи разразилась настоящая гражданская война (1341—1355). В центре борьбы были столкновения двух враждующих партий господствующего класса. Одну из них возглавил регент при малолетнем Иоанне V — сильный, волевой, умный, честолюбивый вельможа Иоанн Кантакузин. Его социальной опорой была провинциальная знать, оппозиция же включала столичное чиновничество, торгово-предпринимательские слои городов. Во главе ее стоял выходец из средних слоев горожан Алексей Апокавк, сумевший привлечь на свою сторону народные массы. Движение вылилось в настоящее восстание в Адрианополе. Константинополь был в руках оппозиции и временщика Апокавка. Кантакузин опирался на армию в Дидимотике.
Впервые в истории Византии сложился, правда временный, союз городов с центральной властью в борьбе против крупной феодальной аристократии, что находит аналогии в Западной Европе в эпоху классического феодализма. Союз с городами и помощь широких народных масс принесли Апокавку временные успехи. Социальная и политическая борьба в империи тесно переплелась с идейно-религиозной борьбой между представителями мистического течения исихазма во главе с их вождем Григорием Паламой и умеренно рационалистическим направлением в богословии, возглавляемым калабрийцем Варлаамом. Исихасты поддержали Кантакузина, их противники остались на стороне законного императора Иоанна V Палеолога и его матери Анны Савойской. Гражданская война шла с крайним ожесточением; обе враждующие партии, не считаясь с интересами греческого населения, призывали на помощь то сербов Стефана Душана (1331—1355), то болгар Ивана Александра (1331—1371), то турок-сельджуков, а затем и турок-османов, что было чревато особенно опасными последствиями для империи. Кровопролитная борьба закончилась победой Кантакузина, который в 1347 г. узурпировал императорский престол.
Новый правитель сперва повел весьма осторожную политику. Он сделал Иоанна V своим соправителем и выдал замуж за него свою дочь Елену. Видимость примирения была достигнута. К власти пришла высшая феодальная аристократия империи. В течение всего царствования Иоанн VI Кантакузин (1347—1354) вел войны со Стефаном Душаном, который захватил ряд византийских территорий, с генуэзцами и, наконец, с турками. Страна была разорена, а императорская казна пуста. Турки укрепились в европейской части империи, захватив город Галлиполи, который стал их опорным пунктом для дальнейшего продвижения в Европе. Малая Азия была потеряна Византией еще раньше; в 1331 г. турками были захвачены город и крепость Никея. Военные неудачи, уступки туркам, покровительство феодальной знати и исихастам ослабили позиции Кантакузина, обеспечили победу законному императору Иоанну V Палеологу. В 1354 г. Иоанн V при поддержке горожан и населения Константинополя сверг Кантакузина, который отрекся от престола и стал монахом. Итоги гражданских войн и усобиц для Византии были плачевными: в западных областях империи господствовали сербы, на островах — генуэзцы и венецианцы, восточные провинции были завоеваны турками.
