Отца и мать отказ Валериана от военной карьеры весьма огорчал, но в конце концов родители уступили и подписали прощение, согласно которому ему было дозволено поступление в Военно-медицинскую академию в Санкт-Петербурге. Куйбышев стал ее слушателем с 19 августа 1905 года, а с октября того же года переезжает в Петербург. Он уже не мог оставаться в стороне от разворачивающихся революционных событий. Установив связь с местной организацией РСДРП, Куйбышев выполняет ее поручения: перевозка нелегальной литературы, доставка оружия и взрывчатых веществ из Финляндии.
Валериан быстро привлек внимание полиции, однако не своей подпольной работой, а участием в студенческих протестах в годовщину расстрела демонстрации 9 января 1905 года. Несколько раз в течение 1906 года его допрашивала полиция, и в марте 1906 года Куйбышев, опасаясь ареста, уехал к родителям в город Кузнецк Томской губернии (ныне город Новокузнецк Кемеровской области), а в августе того же года – в Омск. Однако революционную деятельность он не оставил. Он организует нелегальный кружок, пишет и печатает листовки, ведет пропаганду среди рабочих и становится членом Омского комитета РСДРП. Часто Валериан выезжал из Омска для работы среди железнодорожников станции Каинск.
В конце концов такая политическая активность Куйбышева за пределами Санкт-Петербурга закончилась для него исключением из Военно-медицинской академии 11 ноября 1906 года за непосещение занятий. А в затем в его жизни происходит очередной поворот.
В ночь на 21 ноября 1906 года открывается омская общегородская конференция РСДРП, которая должна была избрать делегата на V съезд партии. Но едва делегаты успели заслушать доклад Куйбышева, который отвергал предложение одного из лидеров меньшевиков, П.Б. Аксельрода, о созыве всероссийского рабочего съезда для создания легальной рабочей партии, как конференцию «накрывает» полиция. Все 38 делегатов, и в их числе Куйбышев, были арестованы. Это был первый, но далеко не последний его арест.
Во время ареста делегаты успели уничтожить часть конспиративных документов, и в результате властям не удалось собрать достаточно доказательств для обвинения по серьезным статьям. Военный суд в апреле 1907 года приговорил всех обвиняемых только к одному месяцу заключения, что, с учетом срока заключения под следствием, означало освобождение всех арестованных. Однако генерал-губернатор Степного края И.П. Надаров принял решение о высылке всех привлеченных по данному делу. Куйбышева выслали в Каинск под гласный надзор полиции.
Вместо назначенного места ссылки он поехал в Томск, чтобы поступить в Томский технологический институт, но был отчислен как неблагонадежный. В апреле – мае 1907 года Валериан вел в Томске революционную работу вместе с братом Анатолием. Однако уже 30 апреля Анатолий Куйбышев был арестован во время перевозки нелегальной литературы из Томска в Каинск.
Чтобы самому избежать ареста, В.В. Куйбышев предпочел вернуться на место административной ссылки, в Каинск, куда из Кузнецка был переведен на должность воинского начальника его отец, подполковник Куйбышев. Стоит заметить, что родители Валериана, и Владимир Яковлевич, и Юлия Николаевна, не чурались общественной деятельности. Так, они организовали в Каинске театральное общество, в деятельности которого участвовал и Валериан, а также его знакомые из круга социал-демократов.
На этот раз Валериан прожил в Каинске всего четыре месяца, но его деятельная натура уже не могла обходиться без захватившей его революционной деятельности. После приезда он сразу стал искать связи с политическими ссыльными и старыми знакомыми по подполью.
