Фрай Пабло де Торрес неодобрительно отзывался о подготовке экспедиции. Он докладывал, что по своему прибытию в Севилью он нашел весь отряд, которому предстояло отправиться в Новую Андалусию, «в весьма неорганизованном и даже отчаянном состоянии». Один из кораблей был поврежден настолько, что его пришлось заменить другим, меньшего водоизмещения. Тем, кто был этим недоволен, Орельяна отвечал, что лошадей он планирует взять на Канарах или островах Зеленого Мыса, и что у него уже есть все необходимые материалы для постройки небольших судов на месте прибытия. Севилья была возмущена тем, что среди нанятых моряков было не только много португальцев – некоторые из них вообще были англичанами, немцами или фламандцами, а капитан флагмана («
По-видимому, именно некомпетентность Орельяны вызывала наибольшее негодование у фрая Пабло, который писал принцу-регенту Филиппу:
Тем не менее, 11 мая 1545 года путешествие началось. Флотилия состояла из четырех кораблей, на борту которых были 400 иностранных солдат. Плавание было медленным, поскольку Орельяна счел необходимым сделать трехмесячную остановку на Тенерифе, а затем задержался еще на два месяца на португальских островах Зеленого Мыса. Во время этой второй остановки девяносто восемь человек из его экспедиции умерли, и еще пятьдесят остались на берегу, так как были слишком слабы, чтобы продолжать путешествие. Также Орельяна оставил там один из кораблей, поскольку часть его оборудования была ему необходима для починки трех других.
В ноябре он наконец начал сравнительно короткий переход через океан от островов Зеленого Мыса до Бразилии. Однако несчастья по-прежнему преследовали его: еще один корабль, на борту которого были семьдесят семь человек и одиннадцать лошадей, дал течь и пошел ко дну. Несмотря на длительную остановку на островах Зеленого Мыса, воды не хватало.
В конце концов Орельяна добрался до устья одного из русел дельты Амазонки. Он немедленно начал подниматься вверх по течению, несмотря на просьбы его людей об отдыхе. Почти сразу же у них стала заканчиваться провизия: все собаки и лошади были съедены. Умерли еще пятьдесят человек. Одна из каравелл потерпела крушение – и тем, кто были на ее борту, пришлось высадиться на остров, который оказался населен необычайно дружелюбными туземцами. За следующие три месяца они выстроили новую бригантину. На этом судне Орельяна с супругой и фраем Пабло отправился искать основное русло Амазонки, оставив позади Диего Муньоса и около тридцати человек.