Жирмунский занимался немецкой и общей диалектологией, историей германских языков, теорией грамматики, тюркологией, историей немецкой и английской литературы, сравнительным литературоведением, теорией эпоса и стиховедением. Ученый большое внимание, преимущественно на материале германских языков, уделял проблемам исторических изменений грамматического строя, грамматической вариативности, аналитизма и синтетизма и др. Он также изучал эпический цикл тюркских народов «Сорок богатырей», герои которого, как он установил, имели реальных прототипов в лице знати Ногайской орды. Жирмунский занимался сравнительным изучением немецкого и тюркского фольклора и эпоса, творчеством Гете, Байрона и других классиков немецкой и английской литератур, а также историей германско-русских литературных связей. Особую методологическую ценность имели установки Жирмунского для изучения рецепции произведения современниками и на исследование массовой литературной продукции эпохи для выявления масштабов внешних влияний в литературном процессе. Уже в статье «Задачи поэтики» (1919–1923) Жирмунский указал на функцию как основной ориентир лингвистического исследования: «Современные лингвистические теории видят в развитии языка некоторую внутреннюю телеологию… Рассматривая структуру языковой формы как «деятельности» (по старинному выражению Гумбольдта и Потебни), мы находим в языке различные телеологические устремления, которыми определяется самый выбор слов и основные принципы словосочетания». При этом «различие задания» служит основой выделения особенностей вида речевой деятельности. Язык практической речи «подчинен заданию как можно более прямого и точного сообщения мысли», в связи с чем он «аморфен», в нем нет «самостоятельных законов построения речевого материала, тогда как «язык поэзии построен по художественным принципам; его элементы эстетически организованы, имеют некоторый художественный смысл, подчиняются общему художественному заданию». Поэтому деление поэтического текста на форму и содержание оказывается условным, так как «всякое новое содержание неизбежно проявляется в искусстве как форма… всякое изменение формы есть тем самым уже раскрытие нового содержания» Ученый полагал, что ведущая роль в сравнительно-историческом изучении фольклорных произведений должна принадлежать историко-типологическому сравнению, поскольку «в фольклоре самых разных народов наличествует ряд тем, мотивов, сюжетов, ситуаций, сходство которых связано с определенными социальными и культурными условиями развития». Исследуя творчество Анны Ахматовой, он ввел в употребление применительно к старшим акмеистам ставшую популярной формулу «преодолевшие символизм». Значителен вклад ученого в изучение немецких диалектов на территории России («языковых островов»). Он сформулировал «закон отмирания примарных признаков», согласно которому при смешении диалектов, часто сопутствующем миграционным процессам, прежде всего стираются наиболее яркие и существенные признаки, а вот вторичные, менее характерные, сохраняются.
Вот как Жирмунский сформулировал в 1967 году основные принципы научного подхода к изучению языка:
«1. Лингвистический модернизм (в том смысле, который я придаю этому термину): методика обращения к языковым отношениям современности и недавнего прошлого для непосредственного наблюдения языковых процессов при истолковании более отдаленных исторических явлений…
2. Рассмотрение системы языка не как статического синхронного среза противопоставлений на плоскости, а как системы, находящейся в движении и развитии… Обязательность связи синхронического и диахронического исследования.
3. Признание внутренне закономерной обусловленности процессов языкового развития, не ограничивающейся сферой действия частных эмпирических звуковых законов, но охватывающей, как общая тенденция, всю систему языка в целом.
4. Взгляд на сравнительно-историческую грамматику как на средство раскрытия этих внутренних закономерностей. Такая задача, стоящая перед сравнительной грамматикой, предполагает рассмотрение группы родственных языков не с точки зрения реконструкции их общей основы, но и в пору их более позднего раздельного существования, а также включение в ее состав сравнительной грамматики диалектов на разных ступенях их исторического развития вплоть до современности.
5. Прослеживание типологических закономерностей диахронического порядка в сходных (параллельных) процессах грамматического развития языков генетически неродственных… как способ оценки относительной вероятности реконструируемых процессов грамматического развития и в то же время установления общих закономерных путей такого развития, объединяющих сравнительно-исторические грамматики разных языковых групп.
6. Семантическая точка зрения на фонетические и грамматические формы как на средство выражения и развития грамматических значений (проблематика языка и мышления).
