Сепир изучал главным образом языки американских индейцев, проводя полевые исследования, и оригинальным образом использовал лингвистические данные в целях исторической реконструкции. Ему удалось установить генетическое родство между различными языками Центральной и Северной Америки. Сепир свел большинство из общепризнанных 75 групп индейских языков в шесть крупных макросемей. Он продемонстрировал, что каждый язык характеризуется основополагающими структурами, которые и определяют наличие в нем специфических звуков, слов и грамматических особенностей. Эти структурные черты языка-предка, как полагал Сепир, являются причиной сходного развития языков-потомков. В своих работах Сепир высказывал некоторые идеи, близкие «гипотезе лингвистической относительности», которую затем наиболее последовательно сформулировал Бенджамин Ли Уорф. Эту гипотезу обычно называют гипотезой Сепира – Уорфа. Ее суть заключается в том, что структура языка влияет на мировосприятие и воззрения его носителей (язык влияет на мышление или даже определяет его), а также на их когнитивные процессы. Сепир считал, что язык, культура и личность сливаются в единое целое. По его мнению, язык – это «символический ключ к поведению», так как опыт в значительной степени интерпретируется через призму конкретного языка и наиболее явно проявляется во взаимосвязи языка и мышления. Он рассматривал язык как явление, находящееся во взаимосвязи с остальными внешними сферами жизни. Ученый утверждал: «Многие первобытные языки обладают богатством форм и изобилием выразительных средств, намного превосходящими формальные и выразительные возможности языков современной цивилизации». Фундамент языка, по Сепиру, составляет развитие законченной фонетической системы, специфическое ассоциирование речевых элементов со значениями и разработанный аппарат формального выражения отношений. Поэтому, как утверждал Сепир, «самый культурно отсталый южноафриканский бушмен говорит при помощи богатой формами символической системы, которая, по существу, вполне сопоставима с речью образованного француза». Универсальность языка как явления и бесчисленное разнообразие форм выражения мысли в языках привела Сепира к выводу о том, что язык представляет собой, возможно, наиболее древнее культурное достояние человечества. Развитие культуры становится возможным только тогда, когда оформляется язык – инструмент выражения значения. Ученый полагал: «Языковые привычки человека весьма существенны как бессознательные индикаторы наиболее существенных черт его личности, и в психологическом отношении народ является более мудрым, чем афоризм о том, что «действия говорят громче слов», когда волей или неволей уделяет много внимания психологической значимости языка человека». Он не исключал, что «один из великих национальных языков – таких, как английский, испанский или русский, – при надлежащем ходе вещей может оказаться de facto международным языком без какой-либо сознательной попытки придать ему этот статус». Сепир написал более 200 работ и является автором книг «Временная перспектива в аборигенной культуре Америки» (Time Perspective in Aboriginal American Culture) (1916) «Язык» (Language) (1921), «Языки Центральной и Северной Америки» (Central and North American Languages) (1929) и др.
