Зетцен родился в Восточной Фрисландии, окончил университет в Гёттингене и стал советником-аудитором в одном из маленьких германских княжеств, тогда принадлежавших русскому императору. Он опубликовал несколько работ по статистике и по естественным наукам. Эти статьи обратили на него внимание правительства.
Зетцен мечтал о путешествии в Центральную Африку. Но прежде он хотел исследовать Палестину и Сирию.
Известный ботаник, превосходный наблюдатель и опытный арабист, Зетцен, прежде всего, заручился поддержкой фон Цаха, великого маршала Саксонского двора и издателя известного научного журнала "Географический и астрономический вестник". В то же время ему покровительствовало и русское правительство, для которого задуманное Зетценом путешествие в Переднюю Азию представляло значительный интерес.
Зетцен набрал побольше рекомендательных писем и в 1802 году отправился в Сирию.
Хотя в Святую Землю и в Сирию тянулось множество паломников и путешественников, об этих странах имелись отрывочные сведения. Вопросы физической географии не были изучены с достаточной полнотой. Некоторые области, например Ливан и Мертвое море, вовсе оставались неисследованными.
Зетцен пересек всю Анатолию и в мае 1804 года прибыл в Халеб. Там он прожил почти год, занимаясь практическим изучением арабского языка, делая выписки из трудов восточных географов и историков и уточняя астрономическое положение Халеба. Кроме того, он собирал старинные рукописи и перевел множество народных песен и легенд.
В апреле 1805 года Зетцен выехал из Халеба в Дамаск. Сначала ему пришлось пересечь Хауранский и Джоланский округа, расположенные на юго-восток от этого города. До него еще ни один европейский путешественник не посещал этих двух провинций, игравших довольно важную роль в истории евреев во времена римского господства и называвшихся тогда Ауранитис и Гаулонитис. Зетцен первым дал их географическое описание.
Дамасские друзья Зетцена пытались отговорить его от задуманного предприятия и рассказывали о трудностях и опасностях пути, на котором легко было наткнуться на бедуинов, однако ничто не могло его удержать. Прежде чем посетить Декаполитанию, Зетцен объехал небольшую страну Леджу. О ней в Дамаске ходила дурная слава из-за хозяйничавших там бедуинов, но, по слухам, в этой области сохранилось много замечательных остатков древности.
Зетцен выехал из Дамаска 12 декабря 1805 года с проводником-армянином. Однако тот заблудился в первый же день, и немецкий путешественник, предусмотрительно запасшийся пропуском паши, дальше уже двигался от селения к селению и в каждом требовал себе для сопровождения вооруженного всадника.
По возвращении в Дамаск выяснилось, что найти проводника для путешествия по восточному берегу Иордана и вокруг Мертвого моря очень трудно. Наконец некий Юсуф-аль-Милки, исповедовавший греческую веру, в течение тридцати лет торговавший с арабскими племенами и бывавший в областях, куда стремился Зетцен, согласился быть проводником ученого.
19 января 1806 года они выехали из Дамаска. Зетцен оделся в платье шейха и захватил с собой одежду, необходимые книги, бумагу для засушивания растений и набор лекарств, так как он выдавал себя за доктора.
Проводник немца тридцать лет провел среди бедуинов племени аназа, куда попал пятнадцатилетним мальчиком вместе с одним купцом из Дамаска и где остался затем на долгие годы, торгуя с бедуинами уже самостоятельно.
