Вместе с другими членами своей партии в мае 1918 года С. А. Ефремов вошел в антигетманский Украинский национальный союз, на первых порах руководимый социалистом-федералистом А. В. Никовским. Но после того, как возглавивший его 18 сентября В. К. Винниченко развернул деятельность по дестабилизации положения в Украине с целью свержения гетмана, С. А. Ефремов отошел от активного участия в нем.
С лидерами Директории В. К. Винниченко и С. В. Петлюрой Сергей Александрович принципиально расходился в политическом и личном отношении. Находясь в оппозиции к власти П. П. Скоропадского, С. А. Ефремов все же понимал, что падение гетмана в сложившейся ситуации окончательно погубит Украину как государство и откроет путь к власти большевикам. Тем не менее, в схватке, разгоревшейся в ноябре — декабре 1918 года между гетманом и Директорией, он не примкнул ни к одной из сторон.
В конце 1918 года С. А. Ефремов окончательно отошел от политической деятельности, полностью сосредоточившись на научно-исследовательской работе. В январе 1919 года его избрали действительным членом образованной Украинской академии наук и предложили занять должность секретаря историко-филологического отделения. Во время второй большевистской оккупации Киева в марте — апреле 1919 года Сергей Александрович находился в заключении, но по ходатайству руководства Украинской Академии наук, где тогда ведущую роль играл А. Е. Крымский, он был освобожден, хотя и в последующие месяцы притеснения продолжались, но теперь уже со стороны администрации Добровольческой армии, которая закрыла восстановленную Ефремовым под старым названием «Рада» газету «Новая Рада».
После окончательного перехода Киева под власть большевиков в июне 1920 года Ефремову как видному украинскому общественно-политическому деятелю либерально-демократического направления некоторое время пришлось скрываться неподалеку от города, в Боярке. Однако по ходатайству руководства академии наук, прежде всего ее «несменяемого секретаря» Агатангела Крымского, ему удалось получить амнистию и вернуться к научной деятельности. Осознавая постигшее украинское освободительное движение поражение, Ефремов примирился с большевистским господством, хотя по идейным и моральным убеждениям не принимал новую власть.
В 1922 году С. А. Ефремов был избран вице-президентом Всеукраинской академии наук (ВУАН). Казалось бы, самые страшные годы остались позади. Большевистская власть для упрочения позиций в непокорной республике демонстрировала свое намерение поддерживать украинский язык и культуру, но, вместе с тем, все решительнее навязывала творческой интеллигенции свою идеологию, неприемлемую для большинства ее представителей, в том числе и для Сергея Александровича Ефремова.
Еще в 1919 году С. А. Ефремов возглавил авторитетную комиссию по изданию произведений украинских классиков литературы и науки (Т. Г. Шевченко, М. П. Драгоманова, В. В. Антоновича и др.), параллельно работая в других комиссиях, в частности в Археографической и Постоянной комиссии для составления Биографического словаря деятелей Украины, которую возглавлял в 1923–1929 годах. В 1920-х годах выходят его монографии, посвященные М. Коцюбинскому (1922), И. Нечую-Левицкому (1924), И. Карпенко-Карому (1924), Панасу Мирному (1928). В 1924 году увидело свет доведенное до первых послереволюционных лет 4-ое издание «Истории украинской литературы», а два года спустя — переработанная книга о жизни и творчестве И. Я. Франко.
Однако политические бури, и в первую очередь репрессии против украинских общественных и культурных деятелей, все ощутимее затрагивали и С. А. Ефремова. В сфабрикованном властью деле «Центра действия» в 1923–1924 годах Сергей Александрович поддерживал обвиняемых, и особенно — президента Украинской академии наук Н. П. Василенко.
В конце 20-х годов объектом откровенной травли и грубых обвинений в антисоветской деятельности и «буржуазном национализме» стал и Сергей Александрович Ефремов. Против него выступил чрезвычайно влиятельный в те годы «национал-коммунист», нарком юстиции и генеральный прокурор УССР, с 1927 года — нарком просвещения УССР Н. А. Скрипник, грозивший поставить ученого на колени, если тот не раскается в совершенных им преступлениях.
С. А. Ефремов, вполне осознавая свою обреченность, вел себя открыто и мужественно. 21 июля 1929 года его арестовали, инкриминировав руководство выдуманным большевистскими репрессивными органами контрреволюционным «Союзом освобождения Украины» («Спілка визволення Украни» — СВУ). По этому делу в марте — апреле 1930 года после изнурительных допросов, шантажа и давления Ефремов предстал перед показательным судом, проходившим в зале оперного театра в Харькове, тогдашней столице УССР.
