Подавив волнения и мятежи, персы между 519–512 гг. до н. э. захватили Фракию, Македонию и северо-западную часть Индии. К концу VI в. до н. э. границы Персидской державы простирались от р. Инд на востоке до Эгейского моря на западе, от Армении на севере до Первых нильских порогов на юге. Таким образом, десятки народов и стран были объединены в единую империю.
В 500 г. до н. э. вспыхнуло восстание против персов в Милете — самой крупной греческой колонии Малой Азии. Другие греческие города Малой Азии примкнули к восставшим, организовали поход на столицу Лидийской сатрапии Сарды и сожгли ее, но не смогли взять акрополь, где скрывался персидский гарнизон. Летом 498 г. Дарий стянул войска и нанес поражение мятежникам около Эфеса, а весной 494 г. осадил с моря и с суши главный оплот восстания Милет. Через несколько месяцев город был захвачен и разрушен, а его население уведено в рабство. В 493 г. до н. э. восстание было повсеместно подавлено.
Так началось противостояние Персии и эллинов. Дарий начал готовиться к походу против греков Балканского п-ова. В тот период Греция состояла из множества самостоятельных городов-государств (полисов), постоянно враждовавших друг с другом. В крупной битве на Марафонской равнине (в 40 км от Афин) 12 августа 490 г. до н. э. афинские тяжеловооруженные пехотинцы нанесли поражение персидской армии и заставили ее отступить. Дарий все еще надеялся покорить Грецию, но летом 486 г. в Египте произошло восстание против персидского господства. Через месяц после этого царь умер, и престол занял его сын Ксеркс. В январе 484 г. до н. э. он безжалостно усмирил египтян, но летом того же года возник мятеж и в Вавилонии, который, однако, вскоре тоже был подавлен. В 482 г. вавилоняне снова восстали, волнения охватили большую часть державы. В это время Ксеркс готовился к походу на Грецию, и новый мятеж расстроил все его планы. В марте 481 г. Вавилон был захвачен персами, его стены, укрепления, а также многие жилые дома разрушены.
Весной 480 г. до н. э. Ксеркс во главе огромной армии направился на Балканы. Все страны империи от Индии до Египта были обязаны поставить свои войска. Армия переправилась через Геллеспонт (совр. Дарданеллы), прошла через Южную Фракию и Македонию в Северную Грецию. У входа в ущелье Фермопилы отряд греческих воинов в 6500 человек во главе со спартанским царем Леонидом, несмотря на мужественное сопротивление, был уничтожен, и затем персы захватили и разрушили Афины. Теперь главной задачей персидского командования стало уничтожение объединенного греческого флота, который состоял из 380 кораблей и расположился в бухте между Саламином и побережьем Аттики. 28 сентября 480 г. до н. э. произошла битва при Саламине, которая длилась двенадцать часов. Персидский флот, в котором насчитывалось 650 кораблей, оказался скованным в узком заливе без возможности маневрирования, и большая часть его уничтожена. Ксеркс вернулся в Малую Азию, оставив своего полководца Мардония с основной частью войска в Греции. Решающая битва между противниками произошла в 479 г. близ города Платеи. У персов, в отличие от греков, не было тяжелого вооружения, а их первоклассная конница из-за рельефа местности не могла быть применена в битве. В результате Мардоний погиб, а остаткам его войска пришлось перебираться в Малую Азию. Осенью 479 г. состоялось крупное морское сражение у мыса Микале на юго-западном побережье Малой Азии, в котором персы вновь потерпели поражение, после чего против их господства вспыхнули восстания греческих государств в этой области. Теперь Афины и Спарта перенесли военные действия на территорию противника в Малой Азии.
Летом 465 г. до н. э. Ксеркс был убит в результате дворцового переворота, и царем стал его сын Артаксеркс I. В 460 г. произошло восстание египтян, которое удалось подавить лишь с большим трудом. В 449 г. афиняне одержали победу над персидским флотом у побережья Кипра и одновременно выиграли сражение на суше. Это были два последних сражения Греко-персидских войн, и персы оказались вытесненными из бассейна Эгейского моря. В 449 г. до н. э. в Сузах был заключен так называемый Каллиев мир (по имени афинского дипломата Каллия, направленного для переговоров с персидской администрацией). Стороны договорились, что малоазийские греческие города формально останутся под персидским контролем, но должны будут платить подати афинянам, которые, таким образом, получили фактическую возможность управлять ими. Граница между обоими государствами должна была проходить по р. Галис.
