Помимо собственно воинов армия включала большое число всякого рода вспомогательного персонала, своего рода инженерный корпус для обслуживания осадных машин и возведения переправ. Хорошо были налажены снабжение армии, разведка и служба связи. Александра сопровождали ученые, которые собирали и изучали богатый материал, открывавшийся в малоизвестных или совсем неизвестных странах: народы с их нравами и обычаями, неизвестные грекам животные, растения, храмы и дворцы. С ним ехали также художники и архитекторы, философы и писатели, музыканты и певцы, повара, гетеры и всякого рода авантюристы, устремившиеся на Восток в поисках счастья и обогащения.
Планы Александра послужили темой многих исследований, но вероятнее всего, первоначально он думал только о завоевании Малой Азии и превращении Эгейского моря в безопасную от персов зону. Официально поход против державы Ахеменидов предпринимался ради освобождения азиатских греков от ига персов и отмщения за греческие святыни, поруганные в годы греко-персидских войн.
Персы не оказали противодействия высадке войск Александра. Первое сражение произошло на берегах р. Граник, впадавшей в Мраморное море, где военные силы персидских сатрапов пытались остановить наступление врага. Стремительный удар македонской конницы, которую вел в атаку сам царь, принес полную победу. Персидская пехота, состоявшая, главным образом, из греков-наемников, даже не смогла принять участия в битве. Победу при Гранике Александр выиграл сравнительно легко, о чем свидетельствуют его небольшие потери. В этой битве проявились те качества, которые отличали Александра как полководца: быстрота и смелость в решениях и действиях, упорство и личная храбрость.
Две тысячи попавших в плен наемников были отправлены в Македонию для продажи в рабство. Часть трофеев Александр отправил в Грецию с гордой надписью: «Александр, сын Филиппа, и эллины, кроме лакедемонян, взяв от варваров, обитающих в Азии», тем самым подчеркнув панэллинский (всегреческий) характер похода.
Победа при Гранике открыла путь в Малую Азию, завоевание которой свелось преимущественно к установлению общего военного и административного контроля над захваченными землями. Двигаясь на юг вдоль побережья, Александр занимал один за другим греческие города, повсюду изгоняя олигархов и восстанавливая демократический строй, городам даровались свобода и автономия. Эта политика определялась не только панэллинскими лозунгами похода, но и тактическими соображениями: персы обычно опирались на олигархов, тем самым демократы выступали сторонниками Александра, в отличие от собственно Греции, где он, как и Филипп, опирался на олигархов. Свобода, которая даровалась полисам, оставалась чисто номинальной, так как они фактически переходили под власть Александра, но его политика отличалась гибкостью, он всячески подчеркивал уважение к грекам и их святыням. Только немногие города, где находились персидские гарнизоны, оказали сопротивление, основная же масса при приближении македонской армии сдавалась добровольно.
В течение зимы 334–333 гг. до н. э. Александр почти без сопротивления занял юго-западную часть Малой Азии — Карию, Ликию и Памфилию. Затем он поднялся на север и вступил в столицу внутренней Фригии Гордион, где остановился на отдых. В Гордионе Александру показали колесницу, которая якобы принадлежала легендарному фригийскому царю Гордию. Тому, кто сумеет развязать узел на ее ярме, было предсказано владеть всей Азией. Александр не смог развязать его, и тогда, по одной версии, он вынул колышек, на котором держался узел, и тот распался, согласно же другой, — просто разрубил его.
В начале 333 г. до н. э. Александр двинулся далее на север и, дойдя до современной Анкары, повернул на юг. Пафлагония и большинство городов Каппадокии добровольно сдались ему. Между тем события в тылу приняли опасный для Александра оборот — персы начали настоящее контрнаступление в Эгеиде. Главнокомандующий персидским войском в Малой Азии Мемнон захватил Хиос, Лесбос и другие острова и планировал отправиться на Балканы, рассчитывая там поднять греков на борьбу с Македонией. Только внезапная смерть Мемнона, который к этому времени сосредоточил в своих руках господство на море, несколько разрядила опасную для Александра обстановку.
Летом 333 г. до н. э. греко-македонская армия прошла Киликию и через горные проходы вступила в Северную Сирию, где находились основные силы персов во главе с Дарием III. Осенью того же года произошло второе сражение — при Иссе, в котором Александр одержал блестящую победу.
