Битва была выиграна благодаря решительным действиям македонской кавалерии. Царь персов, не выдержав напряжения боя, обратился в бегство, и хотя прекрасная согдийская и бактрийская конница сохраняла еще свою боеспособность, исход сражения оказался решен. Бежали царская гвардия и наемники, прикрывая царя, а вслед за ними и весь центр персидской армии. Воины Александра захватили огромную добычу и множество пленных, среди которых оказалась и семья Дария — его мать, жена и две дочери. Через несколько дней македонский отряд в Дамаске захватил войсковую казну персов. Отныне проблема финансирования военных действий Александра навсегда ушла в прошлое.
Победу при Иссе можно считать поворотным пунктом в ходе войны. Видимо, планы Александра меняются, во всяком случае он отклоняет предложение Дария о мире, ответив, что теперь он — владыка всей Азии.
Двигаясь далее на юг, Александр прошел по побережью Сирии и Финикии. Смерть Мемнона привела к распылению персидского флота, значительная часть финикийских кораблей вернулась в свои гавани. Большинство финикийских городов сдались добровольно, другие оказали сопротивление, самое упорное — Тир, уверенный в своей неприступности (он располагался на хорошо укрепленном острове). Осада Тира продолжалась с января по август 332 г. до н. э., пришлось насыпать огромную дамбу, соединившую остров с материком. Богатый город подвергся разграблению, мужчин перебили, женщин и детей продали в рабство.
Сатрап Египта, узнав об успехах Александра, беспрепятственно впустил его в страну. Египтяне доброжелательно встретили царя, видя в нем освободителя от власти ненавистных персов. Жрецы Мемфиса торжественно возложили на голову Александра двойную корону фараона, а оракул Аммона, почитаемый не только египтянами, но и в греческом мире, назвал сыном бога, что оказало сильное влияние на Александра в его позднейших притязаниях на божеские почести. В устье Нила Александр заложил новый город, назвав его своим именем — первую в числе многочисленных Александрий.
Весной 331 г. до н. э. армия Александра покинула Египет и, направляясь на северо-восток, беспрепятственно переправилась через Евфрат и Тигр. Между тем царь Дарий собрал огромные силы и готовился дать решительное сражение. Однако он, как кажется, не испытывал уверенности в победе и поэтому попытался завязать с Александром переговоры. Дарий был готов на весьма значительные уступки: отдать все земли, расположенные к западу от Евфрата, выплатить огромные суммы денег и выдать замуж за Александра свою дочь. Это предложение было отвергнуто, теперь Александр хотел завоевать все персидское царство и править там единолично.
1 октября 331 г. до н. э. произошла знаменитая битва у Гавгамел (возле Ниневии) — одно из самых крупных сражений древности. Оно было как никогда упорным, персидской коннице даже удалось прорвать фронт македонян и всадники начали грабить обоз. Однако снова кавалерия македонян под командой самого царя обрушилась на центр вражеской армии — Александр хотел сразиться с самим Дарием. Когда погибла вся личная охрана царя, Дарий бросился в бегство. Победа македонян была полной, она открывала дорогу к самым важным жизненным центрам Персидской державы.
