Продолжая поход, Александр менее чем за год покорил огромные пространства: Гирканию, Парфию, Ариану, Дрангиану и Арахозию. Теперь на первый план выходят две новые проблемы. Во-первых, в ходе завоеваний ряда восточных сатрапий, особенно же Арианы, Бактрии и Согдианы, армия Александра сталкивается с ранее не известным явлением — народным сопротивлением. Ранее целые области (за редким исключением) спокойно переходили к новому владыке, не выражая никакого неудовольствия, здесь же местные города отчаянно защищались, на македонские гарнизоны совершались нападения, на помощь повстанцам из оседлых областей приходили кочевники. Иногда македоняне терпели тяжелые поражения: так, в долине Зеравшана Спитамен (знатный согдиец, талантливый полководец, который, используя методы партизанской войны, неоднократно заманивал в пустыню отряды македонян, истребляя их) разгромил большой отряд армии Александра. Ни в одном из больших сражений с войсками Дария македонская армия не несла таких тяжелых потерь, как теперь. Почти три года продолжалась эта борьба. В конце концов Александр смог победить и здесь, используя самые различные методы. Он перестроил свою армию, разделив ее на несколько частей, в каждой из которых были представлены все виды вооруженных сил. Некоторые историки считают, что военный талант Александра в этой реформе проявился гораздо ярче, чем в его крупных сражениях. Ему пришлось перейти р. Яксарт (Сырдарья), чтобы нанести поражение кочевникам. Он применял политику жесточайшего террора против сопротивлявшихся, сжигались посевы, сады и жилища, уничтожался скот, безжалостно истреблялось население. Некогда цветущие земли, обработанные трудом многих поколений, были превращены в пустыню, полную трупов и дыма пожаров. Но победа оказалась достигнута в конечном счете с помощью дипломатии. Александр сумел примириться с местной знатью, видимым символом чего стал его брак с Роксаной, дочерью местного аристократа Оксиарта, одного из руководителей сопротивления. По приказу Александра в этом неспокойном регионе было основано несколько городов и крепостей, в которых были оставлены гарнизоны из греков-наемников. Так закончилась борьба народов Средней Азии с завоевателями. Она потребовала от греко-македонской армии такого напряжения сил и привела к таким потерям, которых Александр еще не знал.
Второй проблемой, которая также приобрела особую остроту в это время, стала трансформация власти Александра и тесно связанный с нею вопрос взаимоотношений с персидской знатью. Чем дальше продвигалась армия на восток, тем более авторитарный вид приобретала власть Александра. Удивляться здесь нечему: он стал править державой Ахеменидов, которой нельзя было управлять по-иному. Оппозиция вышла из среды старой македонской знати, которая помнила то время, когда македонский царь был еще «первым среди равных». В борьбе с ними Александр опирался прежде всего на выходцев из Верхней Македонии, не пользовавшихся влиянием при дворе и своим возвышением и благополучием обязанных целиком милости царя. К тому же этот процесс совпал с другим — все более широким привлечением персидской знати к службе завоевателям, как гражданской, так и военной. Персы назначались сатрапами, особое место среди придворных начали занимать родственники Дария, которым на расправу был отдан Бесс — убийца Дария. Несколько позднее Александр приказал собрать персидскую молодежь и обучить ее сражаться по-македонски.
Перемены происходят и в образе жизни Александра: он перенимает придворный церемониал Ахеменидов, предпочитал персидскую одежду, требовал земного поклона («проскинезис»), целования полы его одежды, что выглядело неприемлемым для македонян и греков, которые таким образом выражали свое почтение только божеству. Однако нельзя думать, что все македоняне отвергали новые веяния в политике Александра. Его личные друзья, представители не самых знаменитых родов, в общем, принимали новшества. Благодаря ему они занимали самые высокие посты, стали обладателями огромных богатств. В борьбе с оппозицией Александр еще мог рассчитывать на поддержку основной части армии, состоящей из македонских общинников.
