Подспудный конфликт в македонской армии разрастался и окончился расправой над группой высших командиров. Филоту, который командовал лучшей частью македонской кавалерии, и его сторонников судила армия, согласно старым македонским обычаям. Александр и его друзья умело воспользовались недовольством рядовых воинов высокомерием знатных обвиняемых, их роскошью и пренебрежением к нуждам простых пехотинцев. Сейчас невозможно сказать, существовал ли действительно заговор или все ограничивалось только одними разговорами, но Филота и его друзья подверглись казни. Затем был убит отец Филоты Парменион, который находился в Экбатанах, где командовал резервными воинскими формированиями и хранил казну Александра.
Так Александр убрал с высших постов в армии ненадежных руководителей и заменил их теми, кто был ему безоговорочно предан. Однако внутренние конфликты продолжали тлеть и время от времени вырывались на поверхность. В Мараканде (совр. Самарканд) на пиру Александр в припадке гнева заколол Клита, одного из самых преданных военачальников, спасших ему жизнь в битве при Гранике. Особо мрачную тень на это преступление бросало то обстоятельство, что родная сестра Клита была кормилицей Александра. Потом последовал заговор «пажей» — юных македонских аристократов, составлявших личную охрану царя: их побили камнями. Наконец, казни предали Каллисфена, официального историографа похода и племянника Аристотеля, осуждавшего самовластье Александра.
Когда Средняя Азия была окончательно покорена, македонская армия, перевалив горы Гиндукуша, направилась на завоевание Индии, где впервые встретилась с боевыми слонами. Теперь Александр мечтал о достижении Внешнего океана, где, как полагали греки, кончается ойкумена. Численность его армии возросла за счет включения в нее отрядов бактрийской и согдийской конницы, отличавшихся своим умением и храбростью.
Поход в Индию начался весной 327 г. до н. э., Александру пришлось иметь здесь дело с многочисленными разрозненными противниками. Царь города Таксила добровольно подчинился Александру и предоставил свои вооруженные силы в его распоряжение. Он нанес жестокое поражение царю Пору и подчинил обширные земли в бассейне Инда, но успехи достались дорогой ценой. Армия была уже далеко не та, с какой он начинал свой многолетний поход. Воины устали от длительной войны, тяжелых условий тропиков с их ливнями, и у р. Гифасис они отказались идти дальше. Не помогли никакие уговоры — Александр был вынужден уступить и объявить о возвращении. Но это было не прямое возвращение, армия двинулась не на запад, а на юг, по долине р. Инд к Индийскому океану. По приказу Александра построили корабли, которые плыли по реке, сама армия, разделенная на две части, двигались по берегам. Во время этого похода на юг Александр, как обычно, стремился покорить народы, жившие вдоль реки, и поэтому неоднократно развертывались кровопролитные сражения, а города подвергались осаде и штурму.
Когда войска вышли к берегу океана, по приказу Александра здесь был основан город и создана верфь для строительства кораблей, пригодных для океанских плаваний. Отсюда македонский флот под командой одного из ближайших сподвижников Александра Неарха направился в далекое плавание на запад вдоль берегов, совершенно неизвестных грекам и македонянам. Армия же, разделенная на две части, под командой Александра и Кратера также двинулась на запад. Это было невероятно тяжелое возвращение, особенно для той части войска, которая шла через сожженную солнцем пустыню Гедросии, где от голода и жажды погибло множество воинов. Поход завершился в начале 323 г. до н. э., когда войска достигли Вавилона. Согласно Плутарху, из похода вернулась лишь четвертая часть первоначальной армии.
Возвращение Александра из Индии для многих назначенных им местных правителей оказалось очень неприятной неожиданностью. За годы его отсутствия они привыкли к полной бесконтрольности, создали свои маленькие армии из наемников, тратили собираемые налоги на собственные нужды. За все это сейчас пришлось расплачиваться. Несколько сатрапов подверглись казням, а Гарпал, друг царя с детства и его казначей, бежал в Грецию, захватив с собой огромную сумму денег.
Перед Александром встала новая сложная задача — организация управления государством, созданным в результате завоевания. Он стремился укрепить его единство, действуя как владыка огромной многонациональной державы. Отсюда так называемая «политика слияния народов», нашедшая наиболее яркое выражение в свадьбе в Сузах, когда в один день пышно отпраздновали бракосочетание десяти тысяч воинов с местными девушками. Его приближенные женились на девушках из семей персидской знати, а сам Александр взял в жены одну из дочерей Дария. Александр привлекает местную знать к управлению, в чем, очевидно, правильнее всего видеть стремление царя к расширению социальной базы, а не оценивать его как провозвестника «братства народов» и чуть ли не первого интернационалиста (как считают некоторые ученые).