С ранней молодости Антиох III преследовал неизменный план: восстановить державу своего родоначальника. Он добился этого в восточных сатрапиях, Сирии, Палестине и Малой Азии. Так как Селевк некогда разбил Лисимаха, то, по мнению Антиоха, Селевкиды имели законные права на Фракию. Римляне и Антиох III сошлись лишь на одном пункте: Азия не является областью римских интересов. Однако применительно к Европе заявления римлян о том, что присутствие Антиоха III представляет для них угрозу, не настолько абсурдно, как кажется. Всего за 23 года до этого Ганнибал начал свой поход против Рима из куда более отдаленной местности, чем Фракия. Да и сам Ганнибал, поверженный враг Рима, находился при дворе Антиоха III и побуждал царя развернуть войну в Италии. Кроме того, Греция теперь была зоной интересов Рима, который не мог игнорировать экспансию Антиоха III. На этой встрече столкнулись два мира: старый мир царя, названного «Великим», чьи претензии корнями уходили в войны диадохов, и новый мир, в котором обязательства Рима перед союзниками сделали его важным фактором греческой политической жизни. Нельзя винить Антиоха III за то, что он оказался не способен осознать перемены, принесенные победой Рима.
В последующие годы Антиох III заключил ряд династических браков, укрепивших его позиции. Он уже назначил своего старшего сына Антиоха соправителем в 196 году до н. э., женив его на сестре Лаодике — такие браки между братом и сестрой были привычны для Египта, но в царстве Селевкидов это был первый прецедент. Когда в 193 году до н. э. Антиох-младший умер, Лаодика вышла замуж за следующего наследника, Селевка, который стал теперь соправителем. Антиохида, дочь Антиоха III, в 194 году до н. э. была выдана замуж за царя Каппадокии Ариарата IV, укрепив тем самым союз в Восточной Анатолии; а в 193 году до н. э. Антиох III разрешил конфликт с Египтом, отдав свою дочь Клеопатру I Сиру в жены Птолемею V — она стала первой египетской царицей с этим именем.
Холодную войну между Антиохом III и Римом превратили в горячую две другие силы: этолийцы, разочарованные тем, что, несмотря на свою помощь Риму, они ничего не приобрели от разгрома Македонии во Второй Македонской войне; и новый царь Пергама Эвмен II, на глазах которого большая часть земель, приобретенных его отцом Атталом I, отошла Антиоху. Как этолийцам, так и Эвмену II, по разным причинам, была выгодна война между Римом и Антиохом III. Решительный шаг сделали этолийцы, пригласив в 192 году до н. э. селевкидского царя в Грецию для разрешения спора между Этолией и Римом. В октябре 192 года до н. э. Антиох III прибыл вместе с очень небольшой армией, насчитывавшей 10 000 пехотинцев, 500 всадников и шесть боевых слонов. Его надежды на то, что вся Греция тут же займет его сторону, были сразу же перечеркнуты. Даже Филипп V объединился с Римом, чтобы наказать своих давних врагов этолийцев и неверного союзника Антиоха III. Римляне не могли проигнорировать прибытие Антиоха III в Грецию; началась война. Антиох III, неспособный удержать свои позиции в Греции, вернулся в Малую Азию весной 190 года до н. э. В том же году новоизбранный консул Луций Корнелий Сципион вместе со своим братом Сципионом Африканским, одолевшим Ганнибала, одержал важную победу в битве при Магнезии у Сипила. Даже если Ливий и преувеличил разницу в потерях обеих армий — 400 римлян и 50 000 селевкидских воинов, — исход сражения для Антиоха III был катастрофическим, а для царства Селевкидов оно стало поворотным событием. Вскоре после этого, в 189 году до н. э., этолийцы также были вынуждены искать мирного соглашения.
Условия, навязанные римлянами по окончании войны против Антиоха III, представляют собой важную веху в истории развития римской экспансии и международного права. Этолийцы обязались принять гегемонию Рима (
