Случайная встреча в 1978-м укажет на решение этой проблемы и позволит генетикам картировать и клонировать гены, связанные с разнообразными человеческими заболеваниями. Та встреча вместе с последовавшим за ней открытием ознаменует один из поворотных моментов в изучении генома человека.
Хвала тебе, Господь, за пестроту вокруг[761].
Мы неожиданно столкнулись с двумя женщинами[763], матерью и дочерью. Обе они были высокими, тощими, словно мертвецы, и обе сгибались, извивались и гримасничали.
В 1978 году два генетика[764], Дэвид Ботштейн из МТИ и Рон Дэвис из Стэнфорда поехали в Солт-Лейк-Сити в качестве членов комиссии по оценке магистерских работ студентов Университета Юты. Встреча проходила в нескольких километрах от города, в местечке Альта высоко в горах Уосатч. Ботштейн и Дэвис делали пометки во время многих докладов, но одно выступление особенно зацепило их обоих. Магистрант Керри Кравиц и его научный руководитель Марк Сколник кропотливо изучали наследование гена, ответственного за гемохроматоз. Эту болезнь, знакомую врачам еще с античных времен, вызывает мутация в гене, регулирующем всасывание железа в кишечнике. У больных гемохроматозом всасывание идет невероятно интенсивно, и их тело медленно забивается отложениями железа. Металл душит печень, поджелудочная железа перестает работать, кожа постепенно бронзовеет, а потом становится землисто-серой. Орган за органом тело превращается в минерал, подобно Железному Дровосеку из «Волшебника страны Оз», что ведет к дегенерации тканей, отказу органов и в конечном счете к смерти.
Задача, которую задумали решить Кравиц и Сколник, касалась базового концептуального пробела в генетике. К середине 1970-х идентифицировали уже тысячи генетических заболеваний, включая гемохроматоз, гемофилию и серповидноклеточную анемию. И тем не менее выявить генетическую подоплеку болезни не то же самое, что определить конкретный ген, отвечающий за развитие этого недуга. Характер наследования гемохроматоза, к примеру, четко указывал на моногенную природу болезни и рецессивный тип мутации, предполагающий проявление болезни только в случае получения дефектной копии гена от каждого родителя. Однако характер наследования ничего не говорил нам о том, что из себя представляет ген гемохроматоза[765] и каковы его функции.
Кравиц и Сколник предложили гениальное решение для выявления этого гена. Первым этапом поиска должно было стать картирование – определение точного положения гена на хромосоме. После этого можно было использовать стандартные методы клонирования, чтобы выделить ген, секвенировать его и проверить, какие функции он выполняет. Для картирования гена гемохроматоза, рассуждали Кравиц и Сколник, они используют свойство, присущее всем генам: сцепленное с соседями по хромосоме наследование.
Проведем такой мысленный эксперимент. Положим, ген гемохроматоза находится на 7-й хромосоме, а его ближайший сосед по хромосоме – ген, определяющий, насколько прямыми или вьющимися будут волосы. Теперь представим, что когда-то давно в эволюции дефект гена гемохроматоза возник у мужчины с кудрявыми волосами. Каждый раз, когда этот предковый вариант гена передавался от родителя ребенку, вместе с ним передавался и «кудрявый» вариант гена структуры волос: оба гена сидят на одной хромосоме, а поскольку хромосомы редко расщепляются, два этих варианта неизбежно оказываются связанными друг с другом. В рамках одного поколения эта связь может быть неочевидна, но после смены множества поколений начнет вырисовываться статистическая закономерность: именно кудрявые дети из этой семьи будут склонны к гемохроматозу.
Кравиц и Сколник использовали эту логику в своих интересах. Изучив чрезвычайно ветвистые родословные деревья мормонов штата Юта[766], они обнаружили, что ген гемохроматоза был сцеплен с одним из генов иммунного ответа, представленным несколькими сотнями вариантов. Более ранние исследования показали, что этот ген иммунного ответа расположен на 6-й хромосоме, значит, и ген гемохроматоза должен находиться на ней же.
Внимательный читатель может возразить, что приведенный выше пример надуман: очень уж удачно ген гемохроматоза оказался связан с многовариантной детерминантой легко определяемого признака. Однако такие признаки, разумеется, исчезающе редки. То, что ген, интересовавший Сколника, сидел бок о бок с геном иммуноактивного белка, множество форм которого легко определить, стало удачным исключением. Разве для подобного картирования любого другого гена не должен геном быть усеян рядами разных, легко узнаваемых маркеров – эдаких хорошо освещенных указателей, удобно расставленных через каждый «километр» хромосомы?
