Ген. Очень личная история полностью

Ботштейн, однако, знал, что такие «указатели» могут существовать. За сотни лет эволюции человеческий геном отошел от предковой формы достаточно, чтобы породить тысячи мелких вариаций последовательности ДНК. Такие вариации называются полиморфизмами – «множественными формами» – и по сути соответствуют аллелям и вариантам генов, за исключением того, что не обязаны находиться непосредственно в генах: они могут лежать в длинных участках межгенной ДНК – интронах.

Эти вариации можно рассматривать как молекулярные версии цвета глаз или кожи, существующие в человеческой популяции в тысячах разновидностей. У членов одной семьи в определенном участке хромосомы может быть фрагмент АЦААГТЦЦ, а у членов другой в том же месте окажется АГААГТЦЦ – разница составит всего одну нуклеотидную пару[767]. В отличие от цвета волос или иммунного ответа, эти вариации невидимы человеческому глазу. Они не обязаны провоцировать изменения фенотипа или даже просто менять работу гена. Их нельзя определить, опираясь на стандартные биологические или физические признаки, однако можно выявить с помощью изящных молекулярных методов. К примеру, эндонуклеаза рестрикции, которая узнаёт сайт АЦААГ, но не АГААГ, сможет разрезать молекулу ДНК только с первой последовательностью, а со второй – оставить целой.

Когда Ботштейн и Дэвис в 1970-х[768] впервые обнаружили ДНК-полиморфизмы в геномах дрожжей и бактерий, они не знали, как эти полиморфизмы можно использовать. Тогда же они нашли несколько полиморфизмов, разбросанных по геномам людей, однако не было известно, насколько такие вариации распространены и как распределены по ДНК. Поэт Луис Макнис как-то писал[769] об ощущении «опьянения от наличия различий в вещах»[770]. Мысль о крошечных молекулярных различиях, рассыпанных случайным образом по геному, как родинки по телу, вероятно, позабавила бы подвыпившего генетика, но сложно было представить, как с пользой распорядиться полученной информацией. Этот феномен мог казаться невероятно красивым и невероятно бесполезным – как карта родинок.

Когда тем утром в Юте Ботштейн слушал Кравица, его осенила захватывающая идея: если в человеческом геноме существуют такие генетические указатели, то, выявив связь интересующего генетического признака с одним из них, можно найти примерное место любого гена на карте генома. Карта генетических «родинок» вовсе не была бесполезной: ее можно было приспособить для построения базового анатомического плана генов. Полиморфизмы послужили бы внутренней системой координат генома, а положение гена можно было бы выяснить благодаря его сцеплению с одним из таких полиморфизмов. К обеду Ботштейна почти трясло от воодушевления. Сколник потратил больше 10 лет на поиски маркера иммунного ответа и картирование гена гемохроматоза. «Мы можем дать вам маркеры[771], <…> маркеры, разбросанные по всему геному», – сказал Ботштейн Сколнику.

Ботштейн понял, что залог успеха в картировании человеческих генов кроется не в нахождении нужного гена, а в нахождении нужных людей. Если найдется семья достаточно большого размера, обремененная каким-то – любым – генетическим признаком, и если обнаружится корреляция этого признака с любым вариативным маркером где-нибудь в геноме, картирование гена превратится в тривиальную задачу. Если все члены семьи, страдающие муковисцидозом, «сонаследуют» с ним какой-то из вариантов ДНК-маркера (назовем его «вариант икс») на конце 7-й хромосомы, значит, ген муковисцидоза должен находиться поблизости.

Ботштейн, Дэвис, Сколник и Рэй Уайт, специалист по генетике человека, опубликовали свои мысли по поводу картирования генов в American Journal of Human Genetics в 1980-м. «Мы описали новый фундамент[772] для составления <…> карты человеческого генома», – резюмировал Ботштейн. Это было странное исследование, затерянное в глубинах не особо известного журнала и обвешанное статистическими выкладками и математическими формулами, как та переломная статья Грегора Менделя.

До полного осознания важности этой идеи должно было пройти время. Как я уже говорил, главные открытия в генетике всегда знаменуют собой переходы – от статистических признаков к единицам наследственности, от генов к ДНК. Ботштейн тоже осуществил важный концептуальный переход – от человеческих генов как наследуемых биологических характеристик к их физической локализации на хромосомах.