В 1993 году одним унылым февральским утром Джеймс Гузелла получил электронное письмо от своего старшего постдока, состоявшее из одного слова: «Бинго». Это означало, что цель достигнута. После того как ген, мутация которого вызывает хорею Хантингтона, в 1983 году локализовали на 4-й хромосоме, международный коллектив из 6 ведущих исследователей и еще 58 ученых (организованный и поддерживаемый интеллектуально и материально Фондом по изучению наследственных заболеваний) 10 безрадостных лет выслеживал тот самый ген на той самой хромосоме. Ученые перепробовали все кратчайшие способы его выделения. Ни один не сработал. Фонтан удачи, орошавший их в начале пути, иссяк. Расстроенные, они вернулись к методичному перебору одного гена за другим. В 1992-м их усилия наконец сосредоточились на одном гене, который сначала назвали IT15 – «интересный транскрипт номер 15», – а позже переименовали в Huntingtin.
Обнаружилось, что IT15 кодирует исполинский белок – биохимическое чудище из 3144 аминокислот, превосходящее по размеру чуть ли не все человеческие белки (инсулин, например, состоит всего из 51). Тем февральским утром постдок Гузеллы определяла нуклеотидные последовательности гена IT15 у здоровых людей из контрольной группы и у пациентов с болезнью Хантингтона. При оценке положения полос ДНК в секвенирующем геле она обнаружила очевидную разницу между генами пациентов и их родственников, которых болезнь не затронула. Ген-кандидат нашелся[794].
Векслер собиралась уже лететь в Венесуэлу за новыми образцами, когда ей позвонил Гузелла. Новость ее потрясла. Она никак не могла унять слезы. «Мы нашли его, мы нашли его[795], – вскоре поведала она интервьюеру. – Это было долгое путешествие во мраке».
О продукте гена Huntingtin – белке хантингтин[796] – известно мало. Его находят в нейронах и семенниках. Мышам он необходим для развития мозга. Но еще более загадочна мутация, вызывающая заболевание. Нормальная последовательность нуклеотидов этого гена содержит фрагмент с большим количеством повторов одного триплета: ЦАГЦАГЦАГЦАГ… – этакий молекулярный припев в среднем из 17 повторов (у одних людей их 10, а у других может быть до 35). Мутация, которую нашли у больных хореей Хантингтона, типичной не назовешь. Серповидноклеточную анемию, скажем, вызывает изменение одной аминокислоты в белке. К болезни Хантингтона приводит не изменение одной или двух аминокислот, а увеличение числа повторов с 35 и менее в нормальном гене до 40 и более в патологическом, который и считается мутантным. Повышенное число повторов удлиняет белок хантингтин, а именно удлиненная его форма, как считается, образует скопления в нейронах. Эти скопления собираются в запутанные мотки, вероятно, нарушающие работу и убивающие клетки.
Причина этого странного молекулярного «заикания» – изменения числа повторов – до сих пор остается загадкой. Возможно, совершается ошибка при копировании генов. Например, фермент, реплицирующий ДНК, добавляет лишние ЦАГ к уже существующим вереницам повторов, как ребенок вставляет лишние «с» в слово «Миссисипи». Вообще у наследования болезни Хантингтона есть примечательная особенность[797], которую называют феноменом антиципации: в семьях, отягощенных этим недугом, число ЦАГ-повторов из поколения в поколение растет, превышая в итоге 50 или даже 60 (ребенок, однажды неверно написавший «Миссиссипи», продолжает добавлять в это слово лишние «с»). По мере увеличения числа повторов болезнь становится тяжелее и проявляется раньше, поражая все более молодых членов семьи. В Венесуэле порой болеют уже 12-летние мальчики и девочки, при этом в гене хантингтина у них встречаются вереницы из 70–80 повторов.
Предложенный Дэвисом и Ботштейном метод картирования генов, позднее названный позиционным клонированием, ознаменовал переломный момент в генетике человека. В 1989-м методику использовали для определения гена, ответственного за муковисцидоз – разрушительное заболевание, поражающее легкие, поджелудочную железу, желчные протоки и кишечник. В отличие от мутации, вызывающей болезнь Хантингтона, которая в большинстве человеческих популяций (кроме необычного скопления больных в Венесуэле) встречается крайне редко, мутантный ген, вызывающий муковисцидоз, очень распространен: его несет 1 из 25 человек европейского происхождения. У людей с одной мутантной копией симптомов обычно не бывает. Если у двух таких бессимптомных носителей рождается ребенок, с вероятностью одна четвертая ему достанутся две мутантные копии. Последствия такого стечения обстоятельств могут быть фатальными. У некоторых мутаций пенетрантность приближается к 100 %. До 1980-х средняя продолжительность жизни ребенка, несущего два таких мутантных аллеля, составляла 20 лет.
