То, что муковисцидоз как-то связан с солью и секрецией, подозревали столетиями. В 1857 году швейцарский альманах[798] с детскими песнями и играми беспокоился о здоровье ребенка, чей «лоб солен, когда его целуешь». Было известно, что дети с этой патологией выделяют с секретом потовых желез такие невероятные количества соли, что их пропитанная потом одежда, если ее повесить на проволоку сушиться, разъедает металл подобно морской воде. Секрет их легких был столь вязким, что закупоривал слизистыми сгустками воздухоносные пути, и те превращались в инкубаторы для бактерий, вызывавших частые пневмонии – они-то и были одной из типичных причин смерти. Жизнь больных была ужасной – тело тонуло в собственных выделениях, – и порой не менее ужасно она заканчивалась. В 1595 году профессор анатомии из Лейдена так описал гибель ребенка: «Внутри перикарда сердце плавало[799] в ядовитой жидкости цвета морской волны. Смерть наступила от повреждения поджелудочной железы, которая странным образом распухла. <…> Девочка была очень худой, измученной гектической лихорадкой – то резко спадающей, то резко нарастающей, но никогда не прекращающейся». Практически нет сомнений в том, что это описание случая муковисцидоза.
В 1985-м Цуй Лапчи[800], специалист по человеческой генетике из Торонто, обнаружил в геноме «безымянный маркер», один из ботштейновских вариантов ДНК, связанный с детерминантой муковисцидоза. Маркер быстро локализовали на 7-й хромосоме, однако ген муковисцидоза по-прежнему скрывался в ее хроматиновых дебрях. Цуй начал охоту за этим геном, постепенно сужая предполагаемую область его нахождения. К поискам присоединились Джек Риордан, тоже работавший в Торонто, и Фрэнсис Коллинз, генетик из Мичиганского университета.
Коллинз разработал остроумную модификацию стандартной технологии поиска генов. При картировании обычно приходилось «гулять» по хромосоме – клонировать сначала один ее кусочек, потом соседний, перекрывающийся с предыдущим, и так далее. Это была жутко кропотливая и трудоемкая задача, подобная карабканью по канату с перехватами «впритык», когда человек вынужден ставить одну руку прямо над другой. Метод Коллинза позволил двигаться вверх-вниз по хромосоме «с перехватом на вытянутую руку». Он назвал это «прыжками по хромосоме».
К весне 1989-го Коллинз, Цуй и Риордан[801] «прыжками» по 7-й хромосоме сузили рамки поиска до нескольких генов-кандидатов. Теперь нужно было секвенировать эти гены, подтвердить причастность к муковисцидозу какого-то из них и определить, что за мутация нарушала его работу у больных. Одним дождливым вечером в конце того же лета пребывавшие в Бетесде на симпозиуме по картированию генов Цуй и Коллинз стояли, сгорбившись, над факсом: постдок из лаборатории Коллинза должен был отправить им нуклеотидные последовательности «прочитанных» генов. По мере того как машина выплевывала пачки бумаг, испещренных строчками букв «АТГЦЦГГТЦ…», Коллинз осознавал, что наблюдает за материализацией откровения: у больных детей обе копии только одного гена всегда содержали мутации, а их здоровые родители несли всего по одной его мутантной копии.
Выяснилось, что этот связанный с муковисцидозом ген[802] кодирует молекулу, переносящую соль, хлорид натрия, через клеточные мембраны. Самая распространенная его мутация – делеция трех нуклеотидов ДНК, приводящая к выпадению всего одной аминокислоты из белка-переносчика. В результате белок теряет способность транспортировать хлорид-ионы – одну из составляющих поваренной соли – через мембраны. Из-за этого соль, содержащаяся в секрете потовых желез, не может всасываться обратно в тело, и пот становится необычно соленым. Кроме того, организм не может выделять соль и воду в просвет кишечника, что приводит к появлению абдоминальных симптомов[803].
