Джеймса Уотсона тоже разочаровал темп «генетики отдельного гена». «Но даже учитывая огромную силу[819] методик, основанных на рекомбинантных ДНК, – говорил он, – выделить большинство генов, связанных с заболеваниями, в середине восьмидесятых казалось задачей за пределами человеческих возможностей». Уотсона интересовало всеобъемлющее секвенирование генома человека – прочтение всех трех миллиардов его спаренных оснований, от первого до последнего нуклеотида. Каждый известный ген человека со всеми его кодирующими и регуляторными последовательностями, каждым интроном и экзоном, все длинные промежутки между генами и все белок-кодирующие участки были бы в этом сиквенсе. Эта последовательность могла бы служить шаблоном для характеристики любых генов, которые откроют позже: если бы генетик нашел новый ген, например, повышающий вероятность развития рака груди, он смог бы узнать его точное местоположение и нуклеотидную последовательность, сопоставляя его с уже известным сиквенсом человеческого генома. А еще эта последовательность могла бы быть лекалом «нормальности», помогающим характеризовать аномальные – то есть мутантные – гены: сравнивая тот же связанный с раком груди ген у больных и здоровых женщин, генетик мог бы картировать мутацию, вызывающую болезнь.
Простимулировали тотальное секвенирование человеческого генома два обстоятельства. Подход «один ген за раз» в совершенстве работал с моногенными заболеваниями, такими как муковисцидоз и болезнь Хантингтона. Но человеческие патологии в большинстве своем не возникают из-за изменений одного гена. Они составляют категорию не генных, а скорее
Типичное геномное заболевание – это рак. То, что рак – заболевание наследственного материала, известно уже больше века: в 1872 году бразильский офтальмолог Илариу де Гувеа[820] описал историю болезни семьи, в которой редкая опухоль, ретинобластома, упорно, многие поколения поражала глаза. У родственников общими, конечно, могут быть не только гены, но и влияния среды – вредные привычки, плохое питание, неврозы, навязчивости, окружение и поведение, – однако то, что болезнь широко распространялась в пределах отдельных семей, наводило на мысль о ее генетической природе. Де Гувеа предположил, что причиной опухоли был какой-то «наследуемый фактор». За семь лет до этого на другой стороне земного шара неизвестный монах-ботаник по фамилии Мендель опубликовал статью о наследственных факторах гороха – но де Гувеа не читал ее и со словом «ген» знаком не был[821].
Целым веком позже, к концу 1970-х, ученые начали сходиться в неприятном понимании, что разные виды рака возникают из нормальных клеток, накопивших мутации в генах контроля клеточного роста[822]. В норме эти гены действуют как мощные ростовые регуляторы, и рана на коже вовремя сворачивает процесс заживления, не превращаясь в опухоль (если изъясняться языком генетики, гены говорят клеткам в ране, когда начинать размножаться и когда прекращать). В раковых клетках, как уяснили генетики, это общение каким-то образом нарушалось. Запускающие рост гены заклинивало в положении «вкл», а останавливающие – «выкл»; гены, изменяющие метаболизм клетки и ее идентичность, повреждались, так что она просто не могла перестать размножаться.
То, что рак – результат изменений
