Возглавив весь флот, Дёниц сразу же провел широкомасштабную чистку высшего командного состава, уволив всех ставленников Рэдера (а также своих возможных конкурентов, вроде генерал-адмирала Вильгельма Маршалла). В то же время он сумел убедить Гитлера не расформировывать надводный флот, решение о чем фюрер в запале чуть было не принял. Вступив в командование всем ВМФ, Дёниц одновременно сохранил за собой непосредственное руководство подводным флотом. В марте 1943 года германские подводные лодки добились большого успеха, потопив суда противника общим водоизмещением более 627 тысяч тонн, в связи с чем сам гросс-адмирал 6 апреля 1943 года получил дубовые листья к Рыцарскому кресту.
В последующие месяцы, прежде всего из-за того что союзники предприняли активные меры против подлодок, тоннаж потопленных кораблей сократился, а подводный флот начал нести значительные потери; в мае 1943 года он потопил 56 кораблей (около 300 тысяч тонн), но сам потерял 41 подлодку. После этого Дёниц был вынужден отозвать лодки из Атлантики. В июне – августе ситуация еще более обострилась: на 60 потопленных торговых судов пришлось 79 погибших подлодок. С «волчьими стаями» Дёница произошло то же, что и со «стервятниками» Геринга: высококлассные и опытные специалисты гибли, на их место приходили молодые, с более низким уровнем подготовки, кроме того, ставка на отдельных «лидеров тоннажа» пасовала перед организованными действиями флота союзников, делавших ставку на комплексные противолодочные операции.
После высадки союзников во Франции Дёниц предпринял несколько массированных подводных атак, потопив 5 кораблей эскорта, 12 грузовых судов и 4 десантные баржи, но потерял при этом 82 лодки. Фактически из 820 подводных лодок, участвовавших в военных действиях в Атлантике в 1939–1945 годах, погибла 781 (а из 39 тысяч подводников – 32 тысячи): можно сказать, что в реальности Дёниц стал могильщиком подводного флота, фактически уничтожив его в войне. В то же время он проявил себя вполне изворотливым политиком, избрав линию поведения «честного солдата», постоянно демонстрировавшего свою лояльность режиму. Как оказалось к моменту, когда крах Третьего рейха стал уже неминуем, Дёниц был одним из немногих военачальников высшего ранга, в чьей верности Гитлер не сомневался – остальным он уже не мог доверять (да и многие из тех, кто пользовался его доверием, уже, как потом выяснилось, начали искать пути для переговоров с противником).
17 апреля 1945 года Дёниц был назначен Верховным главнокомандующим вермахта на Севере (в его подчинение были переданы все части вермахта на Севере Германии, но лишь теоретически). Через два дня он эвакуировал свою штаб-квартиру из Берлина и 2 мая перебрался в комплекс зданий военно-морского училища в Мюрвике-Фленсбурге. Здесь дислоцировались лично преданные Дёницу морские части, и он мог не опасаться в случае чего вооруженного давления со стороны СС или люфтваффе.
Перед тем как покончить жизнь самоубийством, Гитлер в Политическом завещании от 29 апреля 1945 года назначил Дёница своим преемником на постах рейхспрезидента, Верховного главнокомандующего и военного министра, что, кстати, было нарушением действующей Конституции. Дёниц получил телеграмму от Мартина Бормана об этом 1 мая в 15.18. О своем принятии должности он объявил в обращении к немецкому народу и в своем приказе вермахту, которые были переданы по радио в тот же день в 22.30. На следующий день Дёниц сформировал новое правительство Германии во главе с графом Лутцем Шверином фон Крозиком, поручив руководство сухопутными войсками генерал-фельдмаршалу Фердинанду Шёрнеру, люфтваффе – генерал-фельдмаршалу Роберту фон Грейму, ВМС – генерал-адмиралу Гансу Фридебургу.
В условиях неизбежного поражения Германии Дёниц предпринимал активнейшие попытки добиться скорейшего заключения перемирия с западными союзниками и вывести как можно больше войск и гражданского населения с территорий, которые могли быть заняты советскими войсками. 23 мая Дёниц и весь состав правительства были арестованы британскими военными властями.
