5НТ6-рецепторы - постсинаптические и возможно являются ключевыми регуляторами высвобождения ацетилхолина и когнитивных процессов. Блокирование этого рецептора улучшает процессы обучения и память у подопытных животных. 5HT6-антагонисты были предложены как новые про-когнитивные агенты для когнитивных симптомов шизофрении при добавлении к атипичному антипсихотику. Некоторые атипичные антипсихотики являются мощными антагонистами 5HT6 (клозапин, оланзапин, асенапин) сравнительно с D2 (Рисунок 5-30А), другие атипичные нейролептики имеют умеренное или слабое связывание с 5HT6-рецепторами относительно D2 (кветиапин, зипразидон, илоперидон, арипипразол, брекспиразол) (Рисунок 5-30 А, В, С); однако по прежнему неизвестно, какой вклад это вносит в их клинические профили.
5НТ у-рецепторы
5НТ7-рецепторы являются постсинаптическими, это важные регуляторы выделения серотонина. При их блокировании выход 5НТ дезингибируется, особенно когда 5HT7-антагонизм сочетается с ингибированием обратного захвата серотонина. Это более подробно обсуждается далее в этой главе, а также в Главе 7 об антидепрессантах. Новые 5НТ7-селективные антагонисты считаются регуляторами циркадных ритмов, сна и настроения у экспериментальных животных. Несколько доказанных антидепрессантов имеют, по крайней мере, умеренное сродство к 5НТ7-рецепторам в качестве антагонистов, включая амоксапин, дезипрамин, имипрамин, миансерин, флуоксетин и экспериментальный антидепрессант вортиоксетин. Несколько “пинов” и “донов” -сильные антагонисты 5HT7, в сравнении со сродством с D2 (слева от D2 для клозапина, кветиапина и азенапина на Рисунке 5-30A, и слева от D2 для рисперидона, палиперидона и луразидона на Рисунке 5-30В). Другие “пины”, “доны” и “пип и рип” имеют умеренные аффинности (справа на Рисунке 5-30 A, B, C), которые потенциально клинически значимы.
Правдоподобно, но недоказано, что антагонизм 5HT7 способствует известным антидепрессивным действиям кветиапина, особенно в сочетании с SSRI/SNRI и в сочетании с другими с его другими убедительными антидепрессивными механизмами, рассмотренными выше, такими как ингибирование NET, антагонизм 5HT2C, и 5HT1A-парциальный агонизм. Также возможно, но не доказано, что антагонизм 5HT7 может способствовать антидепрессивным действим арипипразола, особенно в комбинациях с SSRI/SNRI и 5HT1A-парциальным агонизмом. Это приводит к предположению, что луразидон, азенапин, брекспипразол и другие нейролептики имеют антидепрессивный потенциал при униполярном большом депрессивном расстройстве, особенно в сочетании с SSRI/SNRI, но все больше клинических исследований проводится с целью доказательства этого факта. Новые данные уже указывают на антидепрессивные свойства луразидона при биполярной депрессии.
Парциальный агонизм D2 (DPA) делает антипсихотик атипичным
Некоторые антипсихотические препараты могут стабилизировать дофаминовую нейротрансмиссию в состоянии между тихим антагонизмом и полной стимуляцией/агонизмом, действуя как частичный агонист D2-рецепторов (Рисунок 5-31). Действие парциального агониста на G-протеиновые рецепторы, которые классифицируются как D2, объясняется в Г лаве 2 и проиллюстрировано на Рисунках от 2-3 до 2-10. Парциальные агонисты допамина (DPA) теоретически связываются с D2-рецептором таким образом, что не проявляют ни полного агонизма, как традиционные антипсихотики (“слишком холодно”, с антипсихотическими действиями, но c экстрапирамидальными симптомами: Рисунок 5-32A), ни чрезмерной стимуляции, как стимуляторы или дофамин (“слишком жарко”, с положительными симптомами психоза: Рисунок 5-32B). Вместо этого частичный агонист связывается промежуточным образом (“в самый раз”, с антипсихотическими действиями, но без экстрапирамидальных симптомов: Рисунок 5-32C). По этой причине, частичные агонисты иногда называют препаратами “Золотой середины”, если они получат баланс “в самый раз” между полным агонизмом и полным антагонизмом. Однако, как мы увидим, это объяснение является сильно упрощенным и даный баланс различен для каждого препарата класса парциальных D2-агонистов.
