Следующим важным аспектом политики Вильсона было сокращение привилегий крупного бизнеса. Хотя уже 20 лет действовал антимонопольный закон, многие его положения были сформулированы так, что реально бороться с монополизмом было невозможно, как ни старались администрации МакКинли, Рузвельта, Тафта. Закон, внесенный в Конгресс Г. Клейтоном, фактически был разработан в кабинете Вильсона. Так называемый антитрестовский закон Клейтона был принят после острых дебатов и подписан президентом 15 октября 1914 г. Он не отменял закона Шермана 1890 г., но вводил существенные дополнения: ограничивал деятельность трестов, запрещая ценовую дискриминацию (то есть продажу одного и того же товара различным покупателям по разным ценам) и продажу товаров «в нагрузку». При этом было четко определено, что закон не распространялся на рабочие и фермерские организации (ранее были попытки в судебном порядке приравнять их к монополиям). Для контроля над трестами создавалась Федеральная торговая комиссия. Общество положительно приняло положение о личной ответственности, в том числе уголовной, тех финансовых магнатов и высших менеджеров трестов, которые были виновны в создании монополий. Все эти положения Вильсон объявлял воплощением «новой свободы». В свой второй срок Вильсон дополнил этот пакет законов новыми актами. Были приняты законы о федеральной помощи фермерам, о частичном запрещении и общем ограничении детского труда, о введении восьмичасового рабочего дня на железных дорогах, проходящих более чем через один штат. Впрочем, все сколько-нибудь значительные железные дороги охватывали ряд штатов, и принятие закона означало ограничение рабочего дня во всей отрасли и являлось важным этапом развития американского социального законодательства. Впрочем, эти меры (как и одновременное повышение зарплаты) были вызваны тем, что в стране назревала всеобщая забастовка железнодорожников, и Вильсон пытался всеми силами ее не допустить.
Он и раньше вмешивался в трудовые конфликты. В 1914 г. президент предложил свое посредничество во время забастовки солидарности шахтеров в штате Колорадо, после того как части Национальной гвардии атаковали лагерь забастовщиков, следствием чего стала гибель двух десятков шахтеров и членов их семей. Возникло даже некоторое подобие гражданской войны. Собственники шахт, в числе которых был Джон Рокфеллер, отказались от президентского арбитража, и Вильсон был вынужден направить в район столкновений федеральные войска. Только их присутствие заставило обе стороны отступить.
Летом 1914 г., когда резко ухудшилось состояние здоровья его жены Эллен, Вильсон был вынужден ненадолго отойти от дел. У нее в течение нескольких лет развивалась болезнь почек, переросшая в тяжелую почечную недостаточность. Эту болезнь лечить тогда не умели, и в начале августа 1914 г. Эллен скончалась. Президент искренне переживал, но натура политика взяла верх, тем более что ситуация в мире резко осложнилась: 1 августа началась Первая мировая война. Постепенно становилось ясно, и в первую очередь президенту, что мировая держава, какой являлись США, экономически, политически, морально связанная со Старым Светом, вряд ли сможет остаться вне игры. Летом 1916 г. начали создаваться лагеря, в которых добровольцы, главным образом из числа студентов университетов, проходили военное обучение, с тем чтобы затем сдать экзамены на офицерское звание. В июне 1916 г. Конгресс принял закон об обороне, согласно которому была вдвое увеличена численность Национальной гвардии, причем разрешена «федерализация» национальных гвардейцев, то есть их подчинение общеамериканским властям и их боевое использование, не только на территории США, но и за их пределами. Президент получал дополнительные права по регулированию производства вооружений.
Параллельно США пришлось в эти годы вести весьма болезненные для обеих сторон военные действия против мексиканской повстанческой армии Франсиско (Панчо) Вилья, которая вторгалась на территорию США, захватывала и грабила приграничные города и поселки. Борьба с повстанцами была поручена генералу Джону Першингу.
Тяжелая международная ситуация и необходимость в связи с этим решать множество вопросов позволили Вильсону выйти из состояния, близкого к депрессии. В марте 1915 г. он познакомился с приглашенной в Белый дом на ужин Эдит Голт, богатой южанкой и вдовой известного вашингтонского ювелира, зрелой красавицей с пышными формами. Пригласила ее сестра Вудро, по всей видимости, с матримониальными намерениями. План сработал. Эдит стала бывать в президентской резиденции, а в декабре 1915 г. состоялась скромная свадьба, на которую были приглашены только самые близкие. Новобрачная стала активно помогать супругу, она просматривала входящую корреспонденцию и подчас решала, какие письма попадут на стол президента, а какие нет. Это породило слухи, что страной правит не Вудро, а Эдит Вильсон, что, конечно, не соответствовало действительности.