Дмитров имел не только стратегическое значение в качестве пограничной крепости, но и экономическое. Отсюда по рекам Яхроме и Сестре шел водный путь в верховья Волги, по суше город был связан с верховьями Клязьмы, откуда товары могли быть доставлены во Владимир. Однако полностью реализовать себя торговый путь по Яхроме и Сестре смог лишь в XV–XVI веках, связав с Волгой уже не Владимир, а Москву, что было обусловлено по большей части политической нестабильностью в регионе, ликвидированной лишь после объединения Руси.
В 1180 году во время войны Святослава Всеволодовича со Всеволодом Большое Гнездо Дмитров был сожжен. Вскоре он оправился от разорения, и к 1214 году это уже был большой город с предместиями. Тогда к нему подошел с набранным в Москве войском сын Всеволода Владимир. Взять город не удалось, более того, во время отступления неприятеля дмитровчане разбили один из его отрядов.
Город неоднократно менял своих хозяев. Во время нападения Владимира он входил в состав Переяславского княжества. Около 1247 года образовалось Галицко-Дмитровское княжество, затем, между 1280 годом, когда в летописи сообщается о смерти князя Галицкого и Дмитровского Давида Константиновича, и 1334 годом, когда упоминаются князья Борис Дмитровский и Федор Галицкий, Галицко-Дмитровское княжество распадается и образуется самостоятельное Дмитровское княжество.
В течение XIII века город дважды (1237, 1293) был разграблен монголо-татарами, последний раз степной набег затронул город в 1408 году. Одним из центральных событий истории всей северо-восточной Руси стал княжеский съезд в Дмитрове 1301 года (Даниил Александрович Московский, Иоанн Дмитриевич Переяславский, Андрей Александрович Владимирский и Михаил Ярославич Тверской).
В 1364 году Дмитровское княжество вошло в состав Московского, и титул князя Дмитровского сохранялся за сыновьями Великого князя. Наивысшего расцвета город достиг в первой половине XVI века при князе Юрии (правил в 1505–1533), втором сыне Ивана III. Именно в это время возводится Успенский собор и начинается каменное строительство в Борисоглебском монастыре. Торговые связи дмитровских купцов достигали Каспия, через Дмитров проходил торговый путь на север, куда поставлялся хлеб и откуда в Москву везли пушнину, соль и ценных охотничьих птиц. Дмитровской торговле покровительствовала высшая княжеская власть. Например, в 1489 году именно здесь селят купцов из завоеванной Вятки.
В 1569 году дмитровский князь Владимир Андреевич казнен, оказавшись последним удельным князем на Руси, а город передается в опричнину. В то время Русь была ввергнута в тяжелейший кризис, сказавшийся и на дмитровской торговле. Генрих Штаден, в 1560–1570 годах описывая путь в Москву по Шексне, Волге и другим рекам через Углич и Дмитров, отмечает, что города эти запустели.
В XVII веке в Дмитрове появляются царские слободы. В мае 1609 года под Дмитровым воевода Скопин-Шуйский разбил войска Лжедмитрия II. 12 января 1610 года в городе укрепились отступившие от стен Троице-Сергиева монастыря отряды Яна Сапеги. В феврале против них выступил Скопин-Шуйский. Он победил Сапегу в полевом сражении и освободил бы Дмитров, но город удержали союзные полякам донские казаки. Сапега, однако, не задержался в Дмитрове. Дождавшись прибытия из-за Волги отрядов с припасами, он отошел к Волоколамску, а Скопин-Шуйский, сняв таким образом блокаду Москвы, торжественно вступил в столицу.
Польское разорение сказывалось еще долго. Уничтоженные Сапегой деревянные укрепления больше не восстанавливались, да и потребность в них отпала. В 1624 году в городе жили 127 человек в более чем 100 дворах. Еще сотня дворов пустовали. Однако уже через 25 лет население возросло в 10 раз, но так и не достигло показателя вековой давности. Возрождение старого речного торгового пути началось только с основанием Санкт-Петербурга, хотя еще в конце XVII века он использовался для доставки к царскому столу в особых судах живой рыбы с Волги.
В 1781 году Дмитров становится центром уезда (куда, помимо территории современного Дмитровского района, входил также Сергиев Посад) и в числе многих русских городов получает герб.
В XVIII–XIX веках Дмитров оставался в основном торговым городом. Доля купечества здесь достигала 10–15 %, в то время как в среднем по стране купцов было около 1,3 % городского населения. К концу XVIII века начинается новое оживление в местной торговле, что сказывается на развитии Дмитрова. Возобновляется каменное строительство, перестраиваются старые деревянные церкви, в 1784 году город получает регулярный план застройки.
Отечественная война 1812 года почти не нанесла городу урона. Дмитров был занят французским отрядом, но узнав о приближении русских войск из Клина, те вскоре оставили город без боя.
Любопытно, что «визитной карточкой» города, как и в Туле, были пряники, а также баранки. В частности, во время визита в 1858 году Александра II вместо традиционных хлеба-соли гостю поднесли печатный пряник.
