Считая новгородскую знать участниками «заговора» князя Старицкого и подозревая ее в намерении переметнуться в Литву, в декабре того же 1569 года Иван IV двинул опричное войско против Новгорода. По дороге опричники устроили массовые убийства и грабежи в Твери, Клину, Торжке и других встречных городах. Было убито 1505 человек, в основном сидевшие по темницам литовские и татарские пленники, а также выселенные из своих домов псковичи и новгородцы, застигнутые опричниками по дороге в Москву. В Тверском Отрочьем монастыре в декабре 1569 года Малюта Скуратов лично задушил митрополита Филиппа, отказавшегося благословить царский поход на Новгород.
В самом Новгороде с применением различных пыток казнили множество горожан, включая женщин и детей. Точный подсчет жертв велся лишь на первых порах, когда Иван Грозный целенаправленно уничтожал новгородскую знать и приказных, устроив суд в Рюриковом городище (было убито 211 помещиков и 137 членов их семей, 45 дьяков и приказных, столько же членов их семей). В том числе главные дьяки Новгорода К. Румянцев и А. Бессонов, боярин В.Д. Данилов, заведовавший пушечными делами, виднейший боярин Фёдор Сырков, принимавший участие в составлении «Великих Четьих миней» и построивший на свои средства несколько церквей (его сначала окунули в ледяную воду Волхова, а затем живьем сварили в котле). После этого царь начал объезжать новгородские монастыри, отбирая у них все богатства, а опричники напали на Новгородский посад (остававшийся до тех пор нетронутым), перебив неведомое количество людей. С храма Св. Софии были сняты Васильевские ворота и перевезены в Александровскую слободу.
Расправившись с Новгородом, царь выступил на Псков. Его слуги убили игумена Псково-Печерского монастыря Корнилия, старца Вассиана Муромцева (с которым прежде переписывался А. Курбский), двух городовых приказчиков, одного подьячего и 30–40 детей боярских. После похода начался «розыск» о новгородской измене, проводившийся на протяжении всего 1570 года, причем к делу были привлечены и многие видные опричники. От этого дела сохранилось только описание в Переписной книге Посольского приказа: «Столп, а в нем статейный список из сыскного из изменного дела 1570 году на Новгородского Епископа Пимена и на новгородских дьяков и на подьячих, как они с (московскими) бояры… хотели Новгород и Псков отдати Литовскому королю… а царя Ивана Васильевича… хотели злым умышлением извести и на государство посадити князя Володимера Ондреевича… в том деле с пыток многие про ту измену на новгородцкого архиепископа Пимена и на его советников и на себя говорили, и в том деле многие кажнены смертью, розными казнми, и иные разосланы по тюрмам… Да туто ж список, ково казнити смертью, и какою казнью, и ково отпустити…».
Были схвачены и ряд лиц, задававших тон в государственных делах после разгона Избранной рады: А.Д. Басманов с сыном Фёдором, дьяк Посольского приказа И.М. Висковатый, казначей Н. Фуников-Курцев, опричный келарь (снабженец) А. Вяземский и др. Все они были умерщвлены, некоторые — особо изуверским образом. Так, Фуникова попеременно обливали кипятком и холодной водой, его жену голой посадили на натянутую веревку и протащили по ней несколько раз, а с Висковатого живьем срезали мясо. В Александровой слободе были утоплены в р. Серой домочадцы казненных (около 60 женщин и детей). Всего к казни приговорили 300 человек, однако 187 из них царь помиловал.
В 1571 году на Русь вторгся крымский хан Девлет-Гирей. При этом разложившаяся опричнина продемонстрировала абсолютную небоеспособность в отражении напасти. Привыкшие к грабежам мирного населения опричники просто не явились на войну, так что из них едва набрали только один полк (против пяти земских полков). Москва была сожжена. Вот почему во время нового нашествия Девлет-Гирея на Московское государство в союзе с турками, последовавшего в 1572 году, опричное войско изначально было объединено с земскими полками. Под командованием выдающегося полководца князя Михаила Воротынского эти силы с опорой на Засечную черту в начале августа 1572 года нанесли сокрушительное поражение значительно превосходящему их крымско-турецкому войску (в разных источниках его численность оценивается от 80 тысяч до 120 тысяч человек) в трехдневной битве при Молодях, всего в 50 километрах от Москвы. Без всякого преувеличения можно утверждать, что эта победа спасла тогда целостность и независимость Московского царства, хотя в дальнейшем была незаслуженно забыта, скорее всего, потому, что царь Иван IV в это время находился далеко от Москвы, спасаясь от татар бегством.
