На свадьбе государя, когда Грозный женился в 1547 году на Анастасии Романовой, Мстиславский тоже является в числе самых близких людей к царю: он спит у постели новобрачного с Никитой Романовым Юрьевым и находится в спальниках и мовниках в бане у государя с тем же Романовым.
Почти в одно время с царем, и по его назначению, женился и Иван Мстиславский на княжне Ирине Александровне Горбатовой-Суздальской. Свадьбу справлял сам государь на дворцовый счет и пообещал притом, что и впредь будет жаловать своего племянника с его новобрачной и новым родством великим своим жалованьем.
Действительно обещание это было в точности исполнено, и Мстиславский во всё царствование Грозного постоянно был впереди всего боярства не по одной знатности своего рода, но и по особому расположению к нему государя, так часто опалявшегося почти на всех своих приближенных. Конечно, при Грозном мудрено было не попасть в какую-нибудь беду и не поселить в государе какого-либо подозрения к своим действиям. Случалось это и с Мстиславским, но гроза его благополучно обходила стороной.
Следует сказать, что князя спасал его характер, не отличавшийся ни особым честолюбием, ни способностью заводить интриги и крамолы. Князь вовсе не принадлежал к тому разряду приближенных лиц, из коих выработался впоследствии Борис Годунов. Иван Мстиславский был вполне преданным и самым послушным племянником государю и всегда удалялся от всякой борьбы с боярами и от всякого участия в их крамолах.
В 1548 году Мстиславский был пожалован из кравчих в бояре и по знатности рода занял тотчас самое видное место в кругу бояр. Во время знаменитого похода на Казань, в 1552 году, он был первым воеводой в Большом полку (что равнялось званию генерал фельдмаршала). Точно также и во время похода на Ливонию в 1559 году был тоже первым воеводой. И там и здесь он успешно ратоборствовал, хотя и не отличился блистательными подвигами.
В 1565 году, в год учреждения Опричнины, дворы Мстиславского и Старицкого сгорели.
Иван Грозный позволил Владимиру Андреевичу выстроить себе хоромы на старом месте, подле Митрополичьего двора и по стороне Троицкого подворья, отдав ему и место Мстиславского двора. Ивану же Федоровичу было отведено новое место неподалеку от Гостунского собора (именно то место, которым в ХУ11 веке владел уже сын его
