Одной из самых трагических и героических страниц третьей войны Митридата с Римом стала оборона понтийских городов от римского нашествия. Когда Евпатор ушёл на восток и стал собирать войска у Кабиры, именно Амис, Евпатория и Фемискира приняли на себя первый удар вражеского вторжения. В меру своих возможностей царь помогал им продовольствием и подкреплениями, а также надеялся со временем избавить от осады. Но после битвы у Кабиры всё изменилось.
Разгромив вражескую армию и изгнав Митридата в Великую Армению, Лукулл развязал себе руки и занялся понтийскими городами всерьёз. Прибыв к Амису, который продолжал ожесточённое сопротивление, римский командующий был вынужден вступить в противостояние с командиром гарнизона Каллимахом. Это был грамотный стратег и прекрасный военный инженер. По его чертежам было изготовлено множество боевых машин, которые установили на стенах, и с их помощью защитники без особых проблем отражали вражеские штурмы. Видя, что силой город взять не удаётся, Лукулл решил действовать хитростью. Внимательно изучив своего противника и заметив, что в определённое время Каллимах отпускает солдат на отдых, проконсул дождался этого момента, а затем послал легионы на приступ. Римляне стремительно перевалили через стены и прорвались за городские укрепления. Командир гарнизона, понимая, что дальнейшее сопротивление бесполезно, велел поджечь город и стал спешно грузить войска на суда. Огонь задержал продвижение легионеров к гавани, и потому на кораблях успели спастись не только царские воины, но и многие из горожан. Лукулл же, видя, что огонь охватывает всё большую часть города, велел легионерам приступить к тушению пожара, но не тут-то было! Армия отказалась подчиняться своему командующему, жажда грабежа обуяла римлян, и тысячи легионеров хлынули на улицы города. Мало того, размахивая факелами, они занесли огонь туда, где его ещё не было, и вскоре весь город превратился в огромный костёр. Хлынувший ливень погасил пламя, но всё же Амис выгорел очень сильно, и Лукулл потратил солидную сумму денег, чтобы впоследствии его частично восстановить, а также оказать материальную помощь погорельцам и беженцам. В очередной раз действия Лукулла не вписывались в стандартные нормы поведения римских полководцев на завоёванных территориях, и он выделялся среди своих коллег, словно белая ворона.
Не менее героически, чем Амис, сражалась с захватчиками Синопа. Обороной города руководили стратеги Митридата Клеохар и Селевк. Под их руководством жители Синопы отразили все атаки врага. Столица получала продовольствие и подкрепления из Пантикапея, но когда Махар изменил Митридату, помощь прекратилась. Что очень осложнило и без того непростую ситуацию в городе. Именно в римский лагерь под стенами Синопы и явилось посольство предателя с просьбой о дружбе и союзе, вручив проконсулу золотой венок, который тот милостиво принял. Договор между Махаром и Римом был утверждён, и продовольствие с Боспора, которое раньше отправляли в Синопу, стало поступать римлянам. Но защитники не сдавались и повели против римлян настоящую войну на море, перехватывая идущие с Боспора корабли с хлебом, которые Махар посылал Лукуллу.
Однако в Синопе начались раздоры между стратегами, поскольку Клеарх хотел сражаться до конца, а Селевк предлагал перебить население и передать город римлянам. В то же время оба они чувствовали, что противостояние подходит к закономерному итогу, и погрузив своё имущество на купеческие корабли, отправили их на Боспор, к правителю Махару. Это стало прелюдией к трагическому финалу. Понимая, что без помощи извне им долго не продержаться, Клеарх решил бежать из Синопы. В одну из ночей его солдаты кинулись грабить и поджигать спящий город, а потом погрузились на корабли и покинули объятую огнём Синопу. Увидев, что над городом поднимается огромное зарево, Лукулл сообразил, что произошло, и отдал приказ об атаке. Римляне быстро преодолели стены, которые никто не защищал, и проникли в город. «
Дольше всех из понтийских городов держалась Амасия, но вскоре и она пала перед римским натиском. Завоевание Понта стало тяжёлым ударом для Митридата. Ведь после расправы над гаремом крепости Малой Армении стали сдаваться римлянам, а сын Махар, правитель Боспора, открыто перешел на сторону врагов отца. В итоге Евпатор оказался царём без царства. Здесь у любого опустились бы руки. У любого, но только не у Митридата, который был полон решимости вести борьбу дальше и только ждал своего часа. И скоро этот час настал.
