Катастрофа с Хьюберти случилась через семь месяцев после того, как Национальная академия наук США опубликовала результаты огромного исследования, однозначно связавшие шизофрению с генетическими причинами. С помощью близнецового метода, впервые примененного Гальтоном в 1890-х, а затем нацистскими генетиками в 1940-х, исследователи НАН показали, что у однояйцевых[827], то есть генетически почти идентичных, близнецов конкордантность по шизофрении была удивительно высока – 30–40 %. В более раннем исследовании, которое генетик Ирвинг Готтесман опубликовал[828] в 1982-м, обнаружили еще более неожиданную, в 40–60 %, корреляцию между идентичными близнецами. Если у одного однояйцевого близнеца диагностировали шизофрению, риск ее развития у второго превышал в 50 раз общепопуляционный уровень. У идентичных близнецов с самой тяжелой формой[829] шизофрении Готтесман выявил коэффициент конкордантности 75–90 %: почти у
Такой характер наследования дает генетику важные подсказки для уточнения генетической основы заболевания. Предположим, шизофрению вызывает одна доминантная высокопенетрантная мутация в одном гене. Если один из идентичных близнецов унаследует такой мутантный ген, то и у другого он точно будет. У обоих проявится болезнь, и конкордантность приблизится к 100 %. Неидентичные близнецы и просто сиблинги унаследуют этот ген приблизительно в половине случаев, и конкордантность в паре упадет до 50 %.
А теперь предположим, что шизофрения – это не одна болезнь, а семейство заболеваний. Представим, что когнитивный аппарат мозга – сложный механический двигатель, состоящий из коленчатого вала, блока цилиндров и десятков более мелких поршней и подшипников для регуляции и точной настройки его работы. Если ломаются коленвал с цилиндрами, то весь «когнитивный двигатель» выходит из строя. Это аналогично тяжелой форме шизофрении: комбинация нескольких высокопенетрантных мутаций в генах, контролирующих взаимодействие и развитие нейронов, может вызвать поломку коленвала и цилиндров, что приведет к тяжелым умственным нарушениям. Так как однояйцевые близнецы наследуют одинаковые геномы, оба точно получат мутации в генах коленвала и блока цилиндров. И раз эти мутации вызывают симптомы с высокой вероятностью, конкордантность у однояйцевых близнецов все равно будет стремиться к 100 %.
Теперь представим, что в умственном двигателе ломаются несколько подшипников, свечей зажигания и какой-нибудь поршень. В этом случае двигатель выйдет из строя не полностью; он будет рокотать и сипеть, а степень ухудшения его работы будет больше зависеть от обстоятельств: проблема усугубится, например, зимой. Это соответствует более мягкому варианту шизофрении, когда неполадки вызываются комбинацией низкопенетрантных мутаций в генах подшипников, поршней и свечей, более тонко регулирующих работу когнитивного двигателя. В этом случае оба однояйцевых близнеца одинаково унаследуют, скажем, все пять мутаций в таких генах, но из-за их неполной пенетрантности и высокой ситуативности триггеров конкордантность в паре идентичных близнецов может упасть до 30–50 %. У разнояйцевых близнецов и сиблингов общими окажутся лишь некоторые из этих мутаций. Законы Менделя гарантируют нижайшую вероятность «пакетного» наследования двумя сиблингами всех пяти генных вариантов. Значит, конкордантность в таких парах упадет еще резче – до 5–10 %.
Последний тип наследования наблюдается в случае шизофрении чаще всего. Тот факт, что конкордантность у однояйцевых близнецов достигает всего 50 %, то есть оба из одной пары заболевают только в половине случаев, явно указывает на необходимость других триггеров (факторов среды или случайных событий) для переключения режима предрасположенности в режим болезни. Но если ребенок пациента с шизофренией сразу после рождения попадет в семью, где шизофрении нет, у него в любом случае с вероятностью 15–20 % разовьется болезнь. Этот риск где-то в 20 раз превышает средний по популяции, показывая, что генетические факторы могут быть очень сильными и действовать независимо, несмотря на огромные различия в условиях жизни. Подобные закономерности наследования решительно свидетельствуют в пользу того, что шизофрения – комплексное, полигенное заболевание, в развитие которого вовлечены многочисленные гены и их варианты, факторы среды и случайные триггеры. Поэтому, как и в ситуации с раком и другими полигенными недугами, исследовательский подход «ген за геном» едва ли может раскрыть механизмы шизофрении.
