Онкогенные изменения в здоровых клетках появляются в основном за счет четырех механизмов. Мутации могут вызывать влияния окружающей среды, включая табачный дым, ультрафиолетовое и рентгеновское излучение, то есть факторы, атакующие ДНК и меняющие ее структуру. Мутации могут возникать из-за спонтанных ошибок при делении клеток (во время каждой репликации ДНК возникает вероятность ошибок копирования: скажем, А может замениться на Т, Г или Ц). Мутантные, предрасполагающие к раку гены могут передаваться от родителей и циркулировать в семьях поколениями, как это происходит в случае с ретинобластомой или наследственными формами рака груди. И наконец, патологические гены могут попасть в клетки с помощью вирусов, профессиональных генных переносчиков и «менял» микромира. Работа всех четырех механизмов приводит к одному и тому же патологическому процессу – неадекватной активации или инактивации генетических путей, контролирующих клеточный цикл, что запускает злокачественное, нерегулируемое деление клеток, характерное для рака.
То, что одно из самых стихийных заболеваний в человеческой истории возникает из-за нарушений в двух самых стихийных биологических процессах, не совпадение: рак сочетает в себе логику и эволюции, и наследственности – это патологическая конвергенция Менделя и Дарвина. Раковые клетки возникают благодаря мутациям, выживанию приспособленных, естественному отбору и размножению. И посредством генов они передают инструкции по злокачественному размножению дочерним клеткам. Таким образом, в начале 1980-х биологи поняли, что рак представляет собой «новый» вид генетического заболевания – результат совместного действия наследственности, эволюции, среды и случайностей.
Но сколько же генов обычно вовлекается в онкогенез у людей? Один ген на каждую разновидность рака? Дюжина? Сотня? В конце 1990-х Берт Фогельштейн, специалист по онкогенетике из Университета Джонса Хопкинса, решил создать всеобъемлющий каталог генов, связанных с различными видами рака у человека. Фогельштейн к тому времени уже выяснил[823], что рак возникает пошагово, в результате накопления в клетке десятков мутаций. Ген за геном клетка «склоняется» к раку: приобретает одну, две, четыре, наконец десятки мутаций, сваливающих ее физиологию в состояние неконтролируемого размножения.
Онкогенетикам эти данные четко говорили о неэффективности подхода «один ген за раз» для понимания, диагностики и лечения рака. Важнейшая особенность рака – его колоссальная генетическая вариабельность: две опухоли, одновременно извлеченные из разных молочных желез одной и той же женщины, могут нести совершенно разные наборы мутаций – и потому вести себя по-разному, расти с разной скоростью и поддаваться разным схемам химиотерапии. Чтобы понять рак, биологам необходимо оценить весь геном перерожденной клетки.
Раз без тотального секвенирования «раковых» геномов – а не отдельных генов – нельзя было понять физиологию и разнообразие опухолей, становилось все очевиднее, что сначала нужно секвенировать нормальный геном. «Обычный» человеческий геном стал бы ориентиром для оценки ракового, ведь мутацию можно описать только в сравнении с геном нормальным, «дикого типа». Без такого лекала нормальности нельзя было даже надеяться на вскрытие принципов биологии рака.
Как и в случае рака, выяснилось, что в развитие наследственных психических заболеваний вовлекаются десятки генов. Шизофрения, в частности, всколыхнула внимание общественности в 1984-м, когда одним июльским днем в Сан-Диего[824] склонный к параноидным галлюцинациям Джеймс Хьюберти заехал в «Макдоналдс» и застрелил 21 человека. За день до расправы Хьюберти оставил работнику регистратуры психиатрической клиники отчаянное сообщение с мольбой о помощи и несколько часов ждал у телефона ответного звонка. Ему так и не перезвонили: регистратор по ошибке записал его фамилию как «Шуберти» и не утрудился зафиксировать его номер[825]. На следующий день, все еще в тумане паранойи, он вышел из дома с заряженным полуавтоматическим пистолетом, завернутым в клетчатый плед, сказав своей дочери, что «идет охотиться на людей»[826].
