Ливонская война год за годом поглощала силы и средства Московского государства. Следуя своей вековой политике в присоединенных землях, московское правительство выводило из Ливонии немцев и заселяло ливонские города русскими переселенцами. Но на этот раз толку от этого перемещения огромных людских масс было мало: летописец замечает по этому поводу, что чужие города наполнялись русскими людьми, а свои пустели. Русские крестьяне, поселяемые в ливонских землях, с трудом могли обзавестись хозяйством, так как их запасы и средства истощались за время долгого переезда, а подъемных денег и посевного зерна на новом месте они не получали. Дойдя до совершенной нищеты, поселенцы разбегались по лесам, чтобы уйти от непосильных работ, и во множестве гибли от голода и холода.
Московские полки ежегодно уходили к ливонской и литовской границам, оголяя южные рубежи. Долгое время это не влекло за собой существенной опасности: расчет Грозного на ослабление Крымской орды в результате засухи 1556—1557 годов оказался верен, и Россия могла оберегать себя со стороны Дикого поля малыми силами. Но в 1569 году последовал первый сигнал, что положение на юге изменилось.
Турция и Крым не смирились с тем, что их единоверцы в Казани и Астрахани попали под власть Москвы. Весной 1569 года султан Селим послал к Астрахани 20-тысячное войско Касима-паши; крымский хан Девлет-Гирей с ордой присоединился к нему. Желая уладить дело миром, Иван послал паше богатые дары. Касим-паша дары принял, целовал царскую грамоту, три дня милостиво беседовал с московскими послами, а на четвертый засадил их в тюрьму и двинулся на Астрахань.
Царь смог послать на защиту города немногочисленную дружину князя Петра Серебряного, которая выступила вниз по Волге лишь к концу лета. По счастью, турецкий поход был организован из рук вон плохо. Сойдясь с ханом в Качалинской станице, Касим-паша все лето не трогался с места, ожидая судов с орудиями и припасами, которые плыли Доном от Азова. Затем, чтобы перебросить суда к Астрахани, турецкий военачальник распорядился начать грандиозную работу — рыть канал от Дона до Волги! Тут уже турецкое войско не выдержало и возроптало, говоря, что все население Османской империи не окончит такое дело и в сто лет. Тогда Касим-паша велел тащить суда посуху; но, понапрасну истощив силы своего войска, отпустил наконец флотилию назад, а сам пошел к Астрахани с двенадцатью легкими пушками.
Турецкое войско расположилось под городом только 16 сентября. Несмотря на то что в Астрахани находилась всего горсть стрельцов, Касим-паша не отважился на штурм, а принялся возводить в низовьях Волги земляную крепость.
Вскоре выяснилось, что Крымской орде пора возвращаться на зимовку в родные кочевья. Между тем князь Петр Серебряный беспрепятственно вступил в Астрахань, распространив слух, что следом за ним идет большая государева рать. Нервы Касима-паши не выдержали. 26 сентября он снял осаду и побежал в степь. В пути он получил грамоту султана с приказом продолжать осаду до весны, но и не подумал вернуться. Растеряв в безводной степи коней и людей, с жалкими остатками своего войска он прибыл в Кафу, где с трудом откупился от угрожавшей ему петли.
Оборона Астрахани 1569 года стала первой в истории Европы крупной победой над турками на суше.
Угроза турецкого вторжения отпала. Хотя Селим еще вел переговоры с Сигизмундом, чтобы поляки позволили турецкому войску пройти через Молдавию и Киев в московские владения, и даже требовал от Ивана признать себя данником Османской империи, но организовать столь длительный и опасный поход было ему не под силу.