Португальцы рассматривали Бразилию как удобную базу на пути в Индию. Весной 1501 года они оснастили три корабля для ее исследования. Мануэл предложил итальянцу участвовать в экспедиции в качестве «космографа и математика». Имена капитанов и названия судов неизвестны. 10 мая флотилия вышла из Лиссабона к Южной Америке. Переход через океан был трудным. Три месяца моряки боролись с бурным морем и сильными ветрами, носившими корабли по воли стихии. 16 августа португальцы пристали к незнакомому берегу, названному мысом Святого Рока. После отдыха эскадра пошла на юго-запад вдоль побережья Бразилии. Португальцы думали, будто суша является островом, надеялись быстро обогнуть ее с юга, достигнуть западной оконечности. Прошел месяц, второй, третий, четвертый, пятый, шестой, а земле не видно конца.
В письме, опубликованном в брошюре «Четыре плавания», Америго сообщает о туземцах: «Все женщины у них общие. У них нет королей, храмов, идолов, торговли, денег. Они враждуют друг с другом, дерутся самым жестоким образом без всякого порядка. Они питаются человеческим мясом. Я видел хваставшегося негодяя, словно это делало ему величайшую честь, что съел 300 человек. Я видел город и пробыл в нем 27 дней, в котором соленое человеческое мясо висело на кровлях домов, как у нас в кухнях развешаны связки колбас. Они удивились, узнав, что мы не едим врагов, мясо которых, по их словам, очень аппетитно, отличается нежным запахом и удивительным вкусом».
Подобно Колумбу, Веспуччи называет Бразилию земным Раем. Его восхитили мягкий климат, непривычные для итальянца высокие деревья, цветы, ароматные травы, птицы с яркими оперениями. «Страна попугаев», – говорит он об острове Святого Креста.
15 февраля эскадра спустилась до 32 градуса южной широты. Примерно у Риу-Гранди случилось нечто особенное, отчего офицеры единодушно передали Веспуччи командование кораблями. Америго не сообщил причину своего возвышения. Он повел каравеллы на юго-восток, вероятно, в поисках легендарной Южной земли. Два месяца португальцы спускались до 52 градуса, но ничего не обнаружили. Продолжительность ночи увеличилась до 15 часов, наступила антарктическая зима. Участились снегопады, плавание во льдах таило опасность. В апреле эскадра попала в сильный шторм, буря отбросила корабли на запад, к материку. После четырехдневных мытарств португальцы увидели землю, но приблизиться к ней из-за тумана и метелей не смогли. Корабли прошли вдоль суши около 50 миль в бесплодных поисках удобной гавани. Вероятно, они наткнулись на Мальвинские острова или побережье материка у Магелланова пролива. Многие ученые сомневаются в точности координат, не верят, будто Веспуччи спустился далеко на юг. Отсюда португальцы повернули на север. Подгоняемые попутными ветрами они удивительно быстро преодолели три с половиной тысячи миль до африканского берега. В Гвинее моряки сожгли обветшавший корабль, подлатали сохранившиеся суда и в сентябре 1502 года проторенным путем, через Азорские острова, вернулись в Лиссабон. После похода Васко да Гамы в Индию это была самая большая разведывательная экспедиция в истории мореплавания. Их превзойдет только кругосветное путешествие Магеллана.
В послании к Лоренцо Медичи Веспуччи писал: «Эти страны следует назвать Новым Светом… Большинство древних авторов говорит, будто к югу от экватора нет материка, есть только море. Если некоторые из них признавали существование материка, то считали его необитаемым. Мое последнее путешествие доказало, что такое мнение ошибочно, совершенно противно фактам, так как в южных областях я нашел материк, более плотно населенный людьми и животными, чем наша Европа, Азия или Африка. Кроме того, климат там более умеренный и приятный, чем в какой-либо известной стране…».
