Основы психофармакологии полностью

антипсихотиков, по аналогии с обычными нейролептиками (Рисунок 5-18А). Будь это единственным действием препарата, то когда захват D₂-рецепторов достигнет 80% и более, возникнет EPS (Рисунок 5-18А). Это в любом случае произойдет при использовании традиционного антипсихотика. Однако атипичные антипсихотики обладают следующим свойством, а именно способностью блокировать рецепторы 5HT_2A, какие как рассмотренно выше, имеют многочисленные механизмы, посредством которых увеличивается выделение дофамина в полосатое тело (Рисунки 5-15В, 5-16В, 5-18В). Результат этого увеличения дофамина приводит к тому, что дофамин конкурирует с антагонистами D₂-рецепторов стриатума и уменьшает связывание D₂ от 80% примерно до 60%, что достаточно для устранения экстрапирамидальных симптомов (Рисунок 5-18B). Эту гипотезу часто используют для объяснения механизма наиболее важных отличительных клинических свойств атипичных нейролептиков, а именно, низкого экстрапирамидалъного симптома (EPS) с сопоставимым антипсихотическим действием.

Антагонизм рецепторов 5HT2A теоретически делает антипсихотики атипичными: низкая гиперпролактинемия

Как действия антагонистов 5HT_2A снижают гиперпролактинемию? Серотонин и дофамин имеют реципрокные роли в регуляции секреции пролактина из лактотрофных клеток гипофиза. То есть дофамин ингибирует высвобождение пролактина за счет активности Э₂-рецепторов (Рисунок 5-19), тогда как серотонин способствует выбросу пролактина посредством стимуляции 5HT_2A (Рисунок 5-20). Таким образом, когда D₂-рецепторы блокируются традиционным антипсихотиком, дофамин больше не может препятствовать высвобождению пролактина, следовательно, уровень пролактина повышается (Рисунок 5-21). Однако в случае атипичного антипсихотика, одновременно происходит ингибирование рецепторов 5HT2A, поэтому серотонин не может дальше стимулировать выброс пролактина (Рисунок 5-22). Это смягчает гиперпролактинемию вызванную блокадой D₂-рецепторов. Несмотря на то, что это представляет интересную теоретическую фармакологию, на практике не все антагонисты серотонина-дофамина уменьшают секрецию пролактина в одинаковой степени, а другие не уменьшают его уровень вообще.

Антагонизм 5ИХ₂А-рецепторов теоретически делает нейролептики атипичными: сравнимое антипсихотическое действие

Почему 5ИТ_2А-антагонизм не отменяет антипсихотическое действие? Хотя обычный антипсихотик исключительно уменьшает дофамин и влияет на все D₂-рецепторы мозга, атипичные антипсихотики с их дополнительными свойствами антагониста 5ИТ_2А имеют гораздо более сложное воздействие на дофаминовую активность. Поскольку, они не только уменьшают уровень дофамина, блокируя D₂-рецепторы, но также могут и увеличить дофамин и, таким образом, усилить его активность путем косвенного стимулирования дофаминовых рецепторов. Однако механизм этого действия, похоже, сильно различается в разных областях мозга. В нигростриатном и тубероинфундибулярном пути, имеется достаточное высвобождение дофамина за счет реверсии атипичными антипсихотиками, в частности, для отмены такой нежелательной активности, как EPS и гиперпролактинемия. Этого не происходит в мезолимбическом пути, поскольку антипсихотическое действие атипичных нейролептиков столь же мощное, как и у обычных антипсихотиков, предположительно, за счет регионального различия в способах, с помощью которых рецепторы 5HT_2A имеют возможность контролировать высвобождение дофамина. Трюк заключается в использовании этих различных фармакологических механизмов, для получения наилучших клинических результатов одновременной блокадой D2- и 5ИТ2А-рецепторов, которые могут вызывать блокаду разного количества D₂-рецепторов в разных областях мозга одновременно и с помощью одного препарата! Несмотря на то что, очевидно, здесь играют роль множество других факторов, это слишком упрощенное объяснение представляет собой отправную точку для начала оценки фармакологических действий антагонистов серотонина-дофамина, как уникального класса атипичных антипсихотических препаратов.

Создание терапевтического окна