Основы психофармакологии полностью

Ключ к пониманию того, почему антипсихотики являются атипичными, заключается в фармакологии рецепторов 5HT_2A, и значении того, что происходит, когда они блокируются атипичными антипсихотиками. Все рецепторы 5HT_2A постсинаптические, расположены они во многих областях мозга. Когда они находятся на кортикальных пирамидальных нейронах, они возбуждающие (Рисунок 5-15А, поле 1), и таким образом, могут усиливать выброс глутамата (Рисунок 5-15A, поле 2). Как обсуждалось в Главе 4, глутамат регулирует высвобождение дофамина в нисходящем направлении. Следовательно, стимулируя (Рисунок 5-15A), или блокируя (рисунок 5-15B) 5НТ_2А-рецепторы можно регулировать нисходящий дофаминовый поток. Кортикальные 5HT1A-рецепторы также регулируют выброс дофамина в этом направлении (Рисунок 5-15C, обсуждается ниже).

5НТ_2А-рецепторы тормозят высвобождение дофамина в стриатум

Серотониновая стимуляция 5HT_2A кортикальных пирамидальных нейронов (Рисунок 5-15А, поле 1) гипотетически блокирует нисходящее высвобождение дофамина в полосатое тело. Это происходит путем стимуляции высвобождения глутамата в стволе мозга, который вызывает выход ингибирующей GABA (Рисунок 5-15A, поле 2). Выделение дофамина в полосатое тело, таким образом, ингибируется (Рисунок 5-15А).

Антагонизм 5HT_2A обрезает тормозной кабель

5HT_2A-антагонизм кортикальных пирамидальных нейронов посредством атипичных антипсихотиков препятствует серотонину применять его тормозное действие к высвобождению дофамина посредством 5HT_2A-рецепторов (Рисунок 5-15B, поле 1). Таким образом, 5HT_2A-антагонизм в коре гипотетически стимулирует нисходящее высвобождение дофамина в стриатум (Рисунок 5-15B). Он делает это, уменьшая высвобождение глутамата в стволе мозга, который, в свою очередь, не может вызвать выброс ингибирующей GABA на дофаминовые нейроны (Рисунок 5-15В, поле 2). Нисходящее выделение дофамина из нейронов в полосатое тело, таким образом, дезингибируется, это должно теоретически смягчать EPS.

5HT_2A-рецепторы в других областях мозга также тормозят высвобождение дофамина в стриатум

5HT_2A-рецепторы теоретически регулируют высвобождение дофамина из

нигростриатных нейронов с помощью добавочных механизмов в дополнительных областях мозга. То есть, серотониновые нейроны, чьи клеточные тела находятся в ядрах шва среднего мозга, могут иннервировать нигростриатные дофаминовые нейроны на уровне нейрональных клеточных тел черной субстанции (Рисунок 5-16А, поле 2), и

аксональных терминалей в стриатуме (Рисунок 5-16А, поле 1). Эта иннервация может представлять либо прямую связь между серотониновым и дофаминовым нейроном, либо через косвенное соединение с интернейроном GABA. Стимулирование 5НТ_2А-рецепторов на обоих концах нейронов черной субстанции гипотетически блокирует выделение дофамина в полосатое тело (Рисунок 5-16A). С другой стороны, 5НТ_2А-рецепторный антагонизм этих же участков с помощью атипичного антипсихотика гипотетически стимулирует нисходящее высвобождение дофамина в полосатое тело (Рисунок 5-16В). Такое высвобождение дофамина в стриатум должно смягчать EPS, что теоретически, обуславливает атипичные свойства антипсихотиков с 5HT_2A-

антагонизмом. Рецепторы 5HT_1A также регулируют дофаминовое высвобождение в стриатум (Рисунок 5-16C, обсуждается ниже).

5НТ_2А-рецепторный антагонизм теоретически делает антипсихотики атипичными: низкий EPS

Итак, как именно выход дофамина в ответ на 5ИГ_2А-антагонизм уменьшает EPS? Ответ показан на Рисунках 5-17 и 5-18. Обычно серотонин снижает высвобождение дофамина в стриатум за счет действия 5НТ на различные 5ИГ_2А-рецепторы, рассмотренные выше (Рисунки 5-15А, 5-16А, 5-17). Напротив, два типа действия атипичного антипсихотика, а именно блокирование как D₂-, так и 5ИГ_2А-рецепторов, показаны на Рисунке 5-18. Слева Э₂-рецепторы блокируются D₂-антагонистической активностью атипичных