Основы психофармакологии полностью

Один из способов продемонстрировать различные клинические действия атипичных антипсихотиков, это выразить контраст, происходящий при связываниии D2 полосатого тела, при приеме чистого антагониста D₂ (Рисунок 5-4) в сравнении с атипичным антипсихотиком, с равной или большей эффективностью блокировки 5ИТ2А-рецепторов относительно D₂-антагонизма (Рисунок 5-23). В случае такого чистого антагониста D₂, как традиционный антипсихотик, итог D₂-антагонизма, показанный на Рисунке 5-4 для стриатума считается равным 02-антагонизму в лимбической области и в гипофизе. Это объясняет то, почему вы получаете EPS и гиперпролактинемию на той же дозе одновременно с антипсихотическими действиями, когда D₂-рецепторы во всех этих зонах мозга заблокированы (многие считают, что это около 80%). Существует немного места для маневра между терапевтическим действием и побочными эффектами (Рисунок 5-4). Однако в случае атипичных антипсихотиков, где все эти препараты по существу имеют афинность к блокировке 5ИТ_2А, равную или превышающую их сродство к D₂-рецепторам, количество D₂-антагонизма в стриатуме снижается при дозе, на которой лекарства оказывают антипсихотическое действие. Это создает окно между дозой, которая оказывает антипсихотическое действие и дозой, которая вызывает EPS или повышенные уровни пролактина (Рисунок 5-23). Хотя предполагается, что D₂-рецепторы блокируются на 80% в лимбических областях для инициации антипсихотического действия, D₂-рецепторы как в полосатом теле, так и в гипофизе теперь блокируются примерно на 60%, ниже порога побочных эффектов. Конечно, если доза атипичного антипсихотика будет достаточно высокой, в конечном итоге будет 80% блокады стриатума и гипофиза, и лекарство потеряет атипичные свойства. Таким образом, препарат является “атипичным” только в диапазоне окна дозировок, показанном на Рисунке 5-23. Это окно опосредовано тем фактом, что атипичные антипсихотики почти всегда имеют более высокое сродство к 5HT_2A-, чем к D2-рецепторам.

Вы можете представить взаимодействия атипичных антипсихотиков с рецепторами 5HT₂a по сравнению с D₂ путем одновременного просмотра потенциального сродства индивидуальных атипичных антипсихотиков касаемо этих рецепторов (Рисунок 5 -24). Атипичные антипсихотики можно классифицировать разными способами, но для нашего обсуждения в этой главе мы организуем их как “пины” (Рисунок 5-24A), “доны” (Рисунок 5-24B) или “пип и рип” (Рисунок 5-24C). В частности, фармакологические связывающие свойства каждого лекарственного средства представлены как ряд ранговых порядков относительных связывающих потенций многих рецепторов. Эти цифры концептуальные, а не количественные. Они могут отличаться от одной лаборатории к другой, от вида к виду и от метода к методу, а согласованные значения связывающих свойств эволюционируют со временем. Более сильное связывание (высокая аффинность) показана слева от значения D2, менее сильное связывание (низкая аффинность) - справа. Поскольку все эти агенты дозируются с целью захвата около 60% или более D₂-рецепторов стриатума (Рисунок 5-23), рецепторы слева от D₂ на Рисунке 5-24 занимают 60% рецепторов и более на антипсихотических уровнях дозирования. Слева для этих рецепторов также имеются потенциально клинически значимые рецепторные действия при приеме меньших дозировок, чем при лечении психоза. Рецепторы справа от D2 на Рисунке 5-24, захватываются менее чем на 60% на уровнях антипсихотических доз. Эти рецепторные действия имеют потенциально уместную клиническую значимость, несмотря на более низкие уровни связывания, чем с D₂-рецепторами, с уменьшением уровня захвата при перемещении рецептора вправо, а также при использовании меньших дозировок, чем нужно для нормального уровня антипсихотической активности.