Основы психофармакологии полностью

Несмотря на то, что нет двух атипичных антипсихотиков имеющих точно такие же связывающие фармакологические профили, легко заметить, что для “пинов” (Рисунок 5-24A) и “донов” (Рисунок 5-24B), сродство 5НТ_2А расположено всегда слева от D₂. Это связывающее свойство большего количества 5HT_2A, чем D₂ является именно тем, что делает эти препараты “атипичными” и создает терапевтическое “окно” атипичного антипсихотического действия, которое теоретически связано с низким уровнем EPS, а также низкой склонностью к повышению пролактина. Обратите внимание, что для “пип и рип” эффективность связывания 5HT_2A находится справа от D₂ и, следовательно, проявляется менее активно, чем относительно D₂ (Рисунок 5-24C). Тот факт, что “пип и рип” все еще являются атипичными, заключается в клинических свойствах приписывающимся другим действиям, это будет объясняться в следующих разделах, про рецепторы 5HT_1a и парциальный агонизм D₂-рецепторов. Вместо приоритета связывания 5НТ_2А относительно D₂, как в случае с “пинами” и “донами”, связывание с 5HT_1a-рецепторами и частичный агонизм D₂-рецепторов может объяснять атипичные свойства “пип и рип”.

5НТ _1А-парциальный агонизм также может делать антипсихотик атипичным Чтобы понять, как парциальный агонизм 5HT_1a, также может уменьшить EPS, важно понять, как функционируют 5HT _1А-рецепторы в различных частях мозга, и как они могут регулировать высвобождение дофамина в полосатое тело.

Постсинаптические 5НТ_1А-рецепторы префронтальной коры - ускорители высвобождения дофамина в стриатум

Если стимуляция 5HT_2A является “тормозом”, останавливающим нисходящий дофаминовый поток (Рисунок 5-15А), а 5НТ_2А-антагонизм “обрезает тормозной кабель”, усиливая выход дофамина (Рисунок 5-15В), тогда что является ускорителем нисходящего потока дофамина в стриатум? Ответ - постсинаптические рецепторы 5HT_1A на кортикальных пирамидальных нейронах (Рисунок 5-15C, поле 1). Стимуляция 5HT_1A-рецепторов в коре гипотетически стимулирует нисходящий дофаминовый поток в стриатум, путем сокращения выброса глутамата в стволе головного мозга, что, в свою очередь, прерывает инициацию высвобождения ингибирующей GABA на дофаминовые нейроны (Рисунок. 5-15C, поле 2). Дофаминовые нейроны, таким образом, дезингибируются, как и при воздействии 5HT_2A-антагонистов. Это теоретически вызывает выброс дофамина в стриатум и смягчает EPS.

Пресинаптические рецепторы 5HT_1A в ядрах шва также являются ускорителями высвобождения дофамина в полосатое тело

Рецепторы 5HT_1A могут быть не только постсинаптическими (Рисунки 5-15C, 5-16B, 5-16C), но также пресинаптическими - на дендритах и клеточных телах серотониновых нейронов в ядрах шва среднего мозга (Рисунок 5-25A). На самом деле, единственный тип пресинаптических 5HT-рецепторов расположенный на соматодендритном конце серотониновых нейронов представлен 5HT^-рецепторами (Рисунок 5-25A). Когда 5HT детектируется на нейрональных дендритах и на теле нейрональной клетки пресинаптических соматодендритных 5HT^-рецепторов, это активирует

ауторецепторную функцию, которая вызывает замедление протекания нейронального импульса через серотониновые нейроны и снижение выделения серотонина из аксональной терминали (Рисунок 5-25B). Даунрегуляция и десенсибилизация этих пресинаптических соматодендритных 5HT_1A-ауторецепторов относится к критическим действиям антидепрессантов, которые блокируют обратный захват серотонина, и это обсуждается в Г лаве 7 об антидепрессантах.

Когда серотонин занимает пресинаптический соматодендритный 5HT_1A-авторецептор в ядрах шва среднего мозга, где они расположены (Рисунок 5-15C, поле 2; Рисунок 5-16C, поле 2), это отключает 5НТ-нейроны. Серотониновые пути от ядер шва (Рисунок 5-16C, поле 2) до черной субстанции (Рисунок 5-16C, поле 2) и до стриатума (Рисунок 5-16C, поле 1) при наличии серотонина на пресинаптических рецепторах 5HT_1A, таким образом, являются “выключеными”. Как следствие, серотонин не выделяется на постсинаптические 5HT_2A-рецепторы нигростриатных нейронов, активация которых ингибирует высвобождение дофамина в полосатое тело (Рисунок 5 -16A). Отсутствие выделение серотонина из-за стимуляции пресинаптических 5HT^-рецепторов, таким образом, позволяет нигростриатным дофаминовым нейронам сохранять активность и, следовательно, это способствует высвобождению дофамина в стриатум (Рисунок 5-16C). Пре- и постсинаптические рецепторы 5HT_1A работают вместе, усиливая выделение дофамина в полосатое тело, и когда оба они стимулируются некоторыми атипичными антипсихотиками, это теоретически смягчает ЭПС.