5НТ2С-рецепторы являются постсинаптическими и регулируют выпуск дофамина и норадреналина. Стимуляция 5НТ2С-рецепторов - один из экспериментальных подходов в разработке новых антипсихотиков, поскольку их активация, как ни странно, подавляет выход дофамина, по большей части в мезолимбическом пути, нежели в нигростриатном, это дает превосходный доклинический профиль: а именно, антипсихотик без EPS. Один такой агент, селективный 5HT2C-агонист вабикасерин, имеет клинические испытания для лечения шизофрении. Стимуляция 5НТ2С-рецепторов также представляет
экспериментальный подход для лечения ожирения, поскольку она приводит к снижению веса, как в доклинических, так и в клинических исследованиях. Еще один 5HT2C-селективный агонист, лорказерин, теперь одобрен для лечения ожирения. Психофармакологическое лечение ожирения, включая лорказерин, обсуждается в Главе 14.
Блокировка рецепторов 5HT2C стимулирует высвобождение дофамина и норэпинефрина в префронтальной коре и оказывает про-когнитивное, а в особенности антидепрессивное действие на экспериментальных животных. Несколько известных и экспериментальных антидепрессантов представляют собой антагонисты 5HT2C, начиная от некоторых трициклических антидепрессантов до миртазапина, и агомелатина; они обсуждаются в Главе 7 об антидепрессантах. Некоторые атипичные антипсихотики имеют сильнодействующие свойства 5HT2C-антагониста, особенно “пины”, в том числе с антидепрессивным действием, а именно кветиапин и оланзапин (Рисунок 5-29A). Оланзапин часто совмещается с флуоксетином для усиления антидепрессивной активности оланзапина при терапевтически резистентной и биполярной депрессии. Флуоксетин является не только хорошо известным SSRI, но и мощным антагонистом 5НТ2С, что может не только способствовать его антидепрессивным эффектам в монотерапии, но также в комбинации с 5HT2C-антагонистом оланзапином, когда дана комбинация оланзапин-флуоксетин. Для кветиапина, есть некоторые доказательства фармакологического синергизма между его свойствами блокирования обратного захвата норадреналина и антагониста 5ИТ2С (смотрите NET для кветиапина на Рисунке 5-47, свойство более сильное, чем антагонизм 5ИТ2С). Эти два механизма могут стимулировать высвобождение дофамина и норадреналина в префронтальной коре, что теоретически связанно с действиями антидепрессанта. Это подробно обсуждается в Главе 7 об антидепрессантах. Мощные свойства 5HT2C-антагониста теоретически объясняют антидепрессивные эффекты азенапина (Рисунок 5-29A), но имеются только относительно слабые силы связывания 5HT2C для большей части остальных атипичных антипсихотиков (Рисунок 5-29В и С).
5НТ з-рецепторы
5НТ3-рецепторы - постсинаптические и регулируют ингибирующие GABA-интернейроны в различных областях мозга, которые впоследствии контролируют выпуск ряда нейротрансмиттеров, от самого серотонина до ацетилхолина, норадреналина, дофамина и гистамина. 5НТ3-рецепторы также участвуют в опосредовании процесса центральной рвоты и, возможно, тошноты. Периферические 5НТ3-рецепторы кишечника регулируют сокращение кишечника.
Блокировка 5НТз-рецепторов хеморецепторной триггерной зоны ствола мозга является доказанным терапевтическим подходом к смягчению тошноты и рвоты, вызываемой противоопухолевой химиотерапией. Блокировка 5НТз-рецепторов на интернейронах GABA увеличивает высвобождение серотонина, дофамина, норадреналина, ацетилхолина и гистамина в коре и представляет, таким образом, новый подход к антидепрессантам и про-когнитивным агентам. Проверенный антидепрессант миртазапин и экспериментальный антидепрессант вортиоксетин являются мощными антагонистами 5НТз, и это может способствовать антидепрессивной активности таких агентов, особенно в сочетании с ингибированием обратного захвата серотонина, норадреналина и/или дофамина. Действие антидепрессантов, связанное с 5НТ3 и другими серотониновыми рецепторами обсуждается в Главе 7 об антидепрессантах. Среди атипичных антипсихотиков, только клозапин эффективно связывается с 5НТз, сравнимо с его связывающей активностью D2, а другие имеют очень слабое или не существенное сродство с этим рецептором, поэтому содействие антагонизма 5НТ3 клиническим действиям атипичных нейролептиков является маловероятным.
5НТ6-рецепторы
