В 1965 году Мао практически не появлялся на публике, так как вместе с ближайшими доверенными лицами был занят планированием новой кампании, получившей название Культурная революция. Мао решил всерьез взяться за очищение культуры. Первой жертвой стал председатель городского правительства Пекина Пэн Чжэнь. Кампания стартовала с обвинений в адрес подчиненного Пэн Чжэня, историка и заместителя председателя городского правительства У Ханя. В 1959 году У Хань опубликовал в газете материал, в котором критиковал одного из сановников династии Мин. По мотивам заметки была написана пьеса, в которой метафорически обыгрывалась ситуация Пэн Дэхуая, критиковавшего Мао и смещенного за это с поста. Пьеса «Доклад Хай Жуя на высочайшее имя», поставленная в Шанхайском театре пекинской музыкальной драмы, вызвала восторженные отклики зрителей и жесткую политическую критику идеологических верхов. Пэн Дэхуай был отстранен от должности в том же году. Террор был эффективен: человека можно было сделать виновным даже на основании такой мелочи, как заметка в газете на историческую тему. В 1985 году из У Ханя сделали мишень и натравили на него студентов, призывая критиковать не сдерживаясь. После этого указующий перст был направлен уже на Пэн Чжэня. В начале мая 1966 года Мао основал новый институт, призванный способствовать чисткам в ходе Культурной революции. Задачей молодежных школ было сражаться против подобных У Ханю и Пэн Чжэню «умеренных» ревизионистов, которых Мао не терпел за склонность к компромиссам.
В июне террор начал набирать обороты. Молодежь в школах и университетах настраивали против учителей и профессоров, призывая отомстить за то, что педагоги отравляли юношество своими буржуазными идеями. Призывы идти против преподавателей повторяли по радио и печатали на первой странице в «Жэньминь жибао».
Мао приказал закрыть в июне школы и отправить студентов на шестимесячные каникулы, что только способствовало усилению беспорядков. Молодежь вступала в отряды так называемых хунвейбинов. Эти отряды нападали на преподавателей, вытаскивали их на улицы, били, одевали в шутовские наряды, размалевывали им лица краской и вешали на них плакаты. Хунвейбины нападали на художников с палками и вламывались в дома, где ломали и уничтожали предметы искусства. Мао превозносил хунвейбинов до небес.
Председатель партии Лю Шаоци и Дэн Сяопин, позже ставший фактическим руководителем страны, пытались как-то сдержать разгул хунвейбинов, но Мао посчитал это отклонением от линии партии. В августе Мао запретил полиции и армии вмешиваться в действия молодежных отрядов.
Революция затронула даже исторические постройки. Мао ненавидел древнюю китайскую архитектуру и восхищался постройками европейцев и японцев. Еще во время Большого скачка Мао хотел разрушить старинные города и на их месте создать современные промышленные центры. На какое-то время он отложил эти планы. И все же древние стены, ворота и укрепления во многих китайских городах были уничтожены. Во время Культурной революции разрушили более половины исторических памятников Пекина.
В сентябре Мао приказал выбрать новый объект притеснений. На этот раз было приказано искать в рядах партии руководящие чины, которые придерживаются «капиталистического пути». Были созданы специальные «школы кадров», где подробно разбиралось прошлое опальных чиновников и проходил процесс переучивания, в ходе которого люди помимо теории также занимались физическим трудом. Лю Шаоци пытались заставить публично признать свои преступления против Мао. Он отказался, после чего его дети были вынуждены наблюдать за публичным физическим наказанием родителей. Лю Шаоци и его жену бросили в тюрьму, и они больше никогда не видели друг друга. Лю, скорее всего, умер в тюрьме от пыток.
Оказался в опале и Дэн Сяопин, поскольку он высказался против чисток. Он также поддерживал Лю Шаоци, когда тот пытался остановить голод в начале 1960-х. Дэн Сяопин пытался дистанцироваться от Мао, на что тот не мог не обратить внимание. В 1967 году Дэн Сяопин был помещен под домашний арест. Он стал целью хунвейбинов, как и его семья. Хунвейбины схватили сына, Дэн Пуфана, и сначала пытали его, а потом сбросили с третьего этажа, в результате чего он стал инвалидом.
В 1968 году Мао был вынужден прервать кампанию, поскольку правительство Китая утратило контроль над ситуацией. Китай был охвачен хаосом. Руководство страны применило армию против хунвейбинов и сумело остановить разгул, но политический кошмар не прекращался. Гонения продолжались, и, поскольку люди вынуждены были доносить друг на друга, месть превратилась в замкнутый круг. С 1966 по 1976 год около 3 млн китайцев умерли насильственной смертью. В общей сложности от последствий Культурной революции погибло и пострадало около 100 млн китайцев.
