Карл, герцог Бурбонский, был главой могущественной семьи, которая правила Францией с 1589 по 1792 год. Он был самым богатым человеком в стране после короля; среди его приближенных было 500 дворян; он был последним из великих баронов, которые могли бросить вызов монарху теперь уже централизованного государства. Он хорошо служил Франциску в войне, храбро сражаясь при Мариньяно; менее хорошо — в управлении, отторгая миланцев своим суровым правлением. Не имея средств от короля, он выложил 100 000 ливров из своих собственных, ожидая, что ему вернут долг; ему не вернули. Франциск с ревнивым недоброжелательством смотрел на этого почти королевского вассала. Он отозвал его из Милана и нанес ему необдуманные или намеренные оскорбления, которые оставили Бурбона его заклятым врагом. Герцог женился на Сюзанне Бурбонской, обширные владения которой по завещанию ее матери должны были отойти к короне, если Сюзанна умрет без потомства. Сюзанна так и умерла (1521), но после составления завещания, по которому все ее имущество отходило мужу. Франциск и его мать претендовали на это имущество как самые прямые потомки предыдущего герцога Бурбона; Карл боролся с этим требованием; Парижский парламент принял решение против него. Франциск предложил компромисс, который позволил бы герцогу пользоваться доходами от собственности до своей смерти; тот отверг это предложение. Пятидесятиоднолетняя Луиза предложила себя в качестве невесты тридцатиоднолетнему герцогу, получив в качестве приданого право на владения; он отказался. Карл V сделал конкурирующее предложение: рука его сестры Элеоноры в браке и полная поддержка императорскими войсками притязаний герцога. Герцог принял предложение, бежал ночью через границу и получил звание генерал-лейтенанта императорской армии в Италии (1523).
Франциск послал против него Бонниве. Любовник Маргариты оказался некомпетентным; его армия была разбита герцогом при Романьяно, а при отступлении шевалье де Байяр, командовавший опасным тылом, был смертельно ранен выстрелом из аркебузы (30 апреля 1524 года). Победоносный Бурбон нашел его умирающим под деревом и сделал ему несколько утешительных комплиментов. «Мой господин, — ответил Баярд, — меня можно пожалеть; я умру, выполнив свой долг; но мне жаль вас, поскольку вы служите против своего короля, своей страны и своей присяги». 52 Герцог был тронут, но сжег за собой все мосты. Он заключил соглашение с Карлом V и Генрихом VIII, по которому все трое должны были одновременно вторгнуться во Францию, разгромить все французские войска и разделить между собой земли. Герцог вошел в Прованс, взял Экс и осадил Марсель, но его кампания была плохо обеспечена, встретила неожиданно сильное сопротивление и потерпела крах. Он отступил в Италию (сентябрь 1524 года).
Франциск счел разумным преследовать его и захватить Милан. Бонниве, глупый до конца, посоветовал ему сначала взять Павию, а затем наступать на Милан с юга; король согласился и осадил его (26 августа Н524 года). Но и здесь оборона превзошла наступление; в течение четырех месяцев французское войско сдерживалось, пока Бурбон, Карл Ланной (вице-король Неаполя) и маркиз Пескара (муж Виттории Колонны) собирали новую армию в 27 000 человек. Внезапно эти силы появились позади французов; в тот же день (24 февраля 1525 года) Франциск обнаружил, что его люди атакованы с одной стороны этой неожиданной толпой, а с другой — вылазкой из Павии. Как обычно, он сражался в рукопашной схватке и убил своим мечом столько врагов, что считал победу обеспеченной. Но его полководческое искусство было принесено в жертву его храбрости; его силы были плохо расставлены; его пехота двигалась между его артиллерией и врагом, делая превосходящие французские пушки бесполезными. Французы дрогнули, герцог Аленсонский бежал, уведя с собой тыловое охранение. Франциск призвал свою беспорядочную армию вернуться в бой; только самые доблестные дворяне пошли с ним, и началась бойня французского рыцарства. Франциск получил раны в лицо, руки и ноги, но бился без устали; его лошадь рухнула под ним, но он все равно сражался. Его верные рыцари падали один за другим, пока он не остался один. Его окружили вражеские солдаты и уже собирались зарубить, когда один из офицеров узнал его, спас и привел к Ланнуа, который с низким поклоном принял его меч.
Павший король был заключен в крепость Пиццигеттоне близ Кремоны, откуда ему было позволено отправить свое часто цитируемое и часто неправильно цитируемое письмо матери, которая в его отсутствие управляла Францией:
РЕГЕНТУ ФРАНЦИИ: Мадам, чтобы вы знали, чем закончилось мое несчастье: в мире для меня не осталось ничего, кроме чести и жизни, которая спасена (de toute chose ne m’est demeuré que I’honneur et la vie, qui est sauvée). И чтобы в ваших невзгодах эта новость могла принести вам некоторое утешение, я молил о разрешении написать вам это письмо…., умоляя вас, проявляя привычное благоразумие, не делать ничего опрометчивого, ибо я надеюсь, что Бог не оставит меня…..53